PFAPA e febbri ricorrenti casi clinici Fabrizio De Benedetti Ospedale Pediatrico Bambino Gesù debenedetti@opbg.net psp.reumatologia@opbg.net

Roberta, 3 aa Episodi febbrili ricorrenti (da 2 a 7 giorni con intervallo libero di durata variabile)

Roberta 3 aa A termine 3.100 gr; allattamento matrno fino a 5 m Nessun rilevante problema di salute Negli ultimi 6 mesi episodi febbrili. Durata variabile da 2 a 7 giorni. Un episodio con modesta rinite. Un episodio con broncospasmo. Un episodio con faringite Buona risposta della temperatura febbrile a paracetamolo. In due occasioni trattamento con amoxicillina

Mario, 4 aa Episodi febbrili ricorrenti (2-3 giorni con intervallo di 3 settimane)

Mario, 4 aa Episodi febbrili periodici (2-3 giorni con intervallo di 3 settimana) Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo

Mario, 4 aa Episodi febbrili periodici (2-3 giorni con intervallo di 3 settimana) Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo

Mario, 4 aa Episodi febbrili periodici (2-3 giorni con intervallo di 3 settimana) Dolori addominali, tumefazione scrotale, artralgie, rash cutaneo Durante l’episodio febbrile: VES, PCR elevati, leucocitosi neutrofila

Mario verso Roberta

Analisi di mutazione gene MEFV(Pyrin) Febbre Familiare Mediterranea Mario, 4 aa Episodi febbrili ricorrenti (2-3 giorni con intervallo di 15-25 giorni) Dolori addominali, cefalea, artralgie VES, PCR elevati, leucocitosi neutrofila durante l’episodio Analisi di mutazione gene MEFV(Pyrin) Omozigote per M694V Febbre Familiare Mediterranea

Criopyrin associated periodic syndromes (CAPS)

La pelle in CAPS

Criopyrin associated periodic syndromes (CAPS)

Goldbach-Mansky R, NEJM 2006

Intracellular sensors of PAMPs - the inflammasome

Giulia episodi febbrili ricorrenti (ogni 15-20 giorni) fin dall’età di 4 mesi, primo episodio dopo qualche giorno dalla prima vaccinazione Anemia, linfoadenite cervicale, epato-splenomegalia, dolore addominale ( vomito e/o diarrea), aftosi cavo orale, artralgie VES 95, PCR 12 mg/dl , Hb 5 Benessere e normalizzazione degli indici di flogosi negli intervalli 15

Giulia episodi febbrili ricorrenti (ogni 15-20 giorni) fin dall’età di 4 mesi, primo episodio dopo qualche giorno dalla prima vaccinazione Anemia, linfoadenite cervicale, epato-splenomegalia, dolore addominale ( vomito e/o diarrea), aftosi cavo orale, artralgie VES 95, PCR 12 mg/dl , Hb 5 benessere e normalizzazione degli indici di flogosi negli intervalli Aumento acido mevalonico nelle urine in corso di febbre  attività enzimatica della MVK (1,25%) analisi molecolare MVK: V377I /606insG. DEFICIT MEVALONATOKINASI 16

Mevalonico aciduria – Febbre ricorrente con Iper-IgD Difetto di MVK Mevalonico aciduria – Febbre ricorrente con Iper-IgD febbre linfoadenomegalia afte orali rash cutaneo splenomegalia artralgia/artrite difetto di crescita ipotonia atassia dismorfia ritardo psicomotorio 18

Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie 20 20 20 20 20

Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie 21 21 21 21 21

Caratteristiche “tipiche” di TRAPS Episodi di FEBBRE ricorrente lunghi (in media 15 giorni) associati a : ADDOMINALI dolore addominale, diarrea o stipsi, nausea e vomito ARTICOLARI poliartralgie, artrite asimmetrica monoarticolare, tenosinovite flessori ed estensori delle mani e dei piedi CUTANEI fascite/panniculite, esantemi cutanei ALTRO congiuntivite, edema e/o dolore periorbitale, dolore toracico o scrotale, mialgie 22 22 22 22 22

Il bambino con febbre ricorrente Febbre periodica vs febbre ricorrente Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…..) Condizioni generali e crescita Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile

Il bambino con febbre ricorrente Febbre periodica vs febbre ricorrente Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…..) Condizioni generali e crescita Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile «La febbre di Mario è sempre la stessa….»

Intracellular sensors of PAMPs - the inflammasome

Umbrella study of canakinumab in 3 hereditary recurrent fevers CLUSTER 3-cohort, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study of canakinumab in patients with crFMF, TRAPS, or HIDS crFMF (colchicine resistant Familial Mediterranean Fever N=60 TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome N=60 HIDS/MVK deficiency (Hyper IgD syndrome or mevalonate kinase deficiency) N=60 PI: F. De Benedetti Clinical trials.gov: NCT02059291.

Umbrella study of canakinumab in 3 hereditary recurrent fevers Primary endpoint: Proportion of patients with resolution of initial flare by weeek 4 AND no subsequent flares over 16 weeks PI: F. De Benedetti Clinical trials.gov: NCT02059291 Early Escape: Blinded (add-on CAN 150 mg) Late escape: unblinded 1st escape: CAN 150 mg q4w PBO 2nd escape CAN 300 mg q4w Open label safety follow-up only CAN 150 q4w X CAN 300 q4w PBO n=30 CAN 150 q4w n=30 crFMF TRAPS HIDS ... 4 8 12 16 Epoch 1 Epoch 2 Screening Phase 16 Weeks, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Weeks

Primary Outcome at Week 16 Post-hoc analysis including patients who up-titrated to 300 mg q4w before Day 29 PBO CAN 150 mg q4w CAN 150 mg q4w OR 150 mg q4w to 300 mg q4w† P<0.0001 P=0.005 P=0.002 Responders, % crFMF HIDS/MKD TRAPS *Indicates statistical significance (one-sided) at the 0.025 level based on Fisher exact test. †Includes patients with blinded up-titration from 150 mg to 300 mg q4w before Day 29. CAN, canakinumab; PBO, placebo; PGA, physician global assessment; q4w, every 4 weeks 28

La ricorrenza di episodi stereotipati deve indurre al sospetto di una malattia autoinfiammatoria Cute Occhio Sierositi Articolazioni Diagnosi: utile precoce, ma non urgente Terapia: inibitori di citochine infiammatorie migliorano straordinariamente qualità di vita e prevengono complicanza a lungo termini ….perchè solo dal confronto reciproco costante e dalla condivione dei dati, dei casi, delle ipotesi e delle idee è possibile raggiungere risultati significativi per chi si affida alle nostre cure!

Una diagnosi a colpo d’occhio Caterina 11 anni Una diagnosi a colpo d’occhio

Caterina Dall’età di 10 mesi Episodi febbrili ricorrenti Lesioni nodulari eritematose Epatosplenomegalia Artralgie Ritardo di crescita (< 5°C) Difetto parziale di GH Proteinuria con sindrome nefrosica Esami di laboratorio PCR e SAA Anemia microcitica cronica Leucopenia ricorrente (v.m. N 1040) PLT (v.m. 94.000) ipogammaglubulinemia Biopsia cutanea: panniculite lobulare

Lipodistrofia Caterina Dall’età di 10 mesi Esami di laboratorio Episodi febbrili ricorrenti Lesioni nodulari eritematose Epatosplenomegalia Artralgie Ritardo di crescita (< 5°C) Difetto parziale di GH Proteinuria con sindrome nefrosica Lipodistrofia Esami di laboratorio PCR e SAA Anemia microcitica cronica Leucopenia ricorrente (v.m. N 1040) PLT (v.m. 94.000) ipogammaglubulinemia Biopsia cutanea: panniculite lobulare

Lipodistrofia Caterina Dall’età di 10 mesi Esami di laboratorio Episodi febbrili ricorrenti Lesioni nodulari eritematose Epatosplenomegalia Artralgie Ritardo di crescita (< 5°C) Difetto parziale di GH Proteinuria con sindrome nefrosica Lipodistrofia Esami di laboratorio PCR e SAA Anemia microcitica cronica Leucopenia ricorrente (v.m. N 1040) PLT (v.m. 94.000) ipogammaglubulinemia Biopsia cutanea: panniculite lobulare

Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature (CANDLE) Autosomic recessive Recurrent fever, skin nodules, skin violaceous plaques, hepatosplenomegaly, lymphoadenopathy, progressive lipodystrophy

Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature (CANDLE) Mutations in the PSMB8 gene coding for the b5i subunit of the proteasome Dire cha anakinra non funziona

Antonino, 8 anni Un errore indimenticabile

Antonino, male age 8 years 1 month: thrombocytopenia 4 years: nephrotic syndrome (lupus Class V), glucocorticoids and CyA; discontinued treatment Febrile episodes of unknown origin from 2 to 7 years of age Short stature noted at 6 years 9 years: severe hypertension, class V lupus nephritis, renal failure, serositis, dilated cardiomyopathy (34% EF), admitted in ICU Low C3, positive ANA and anti-dsDNA Treatment with high dose glucocorticoids and cyclophosphamide

Antonino, male age 8 years DIAGNOSI DI DIMISSIONE Anuria, insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale trmbofilia, crisiconvulsiva, scompenso cardiaco, nefropatia memmbranose full-house con sclerosi, paraparesi spastica

13/6 Lieve ipoventilazione in sede basale sx. Nulla a dx. Non alterazioni pleuriche. Ombra cardiaca globalmente ingrandita. Apice CVC in atrio destro

Platispondilia

Lieve ipoventilazione in sede basale sx. Nulla a dx. Platispondilia 9/7 Lieve ipoventilazione in sede basale sx. Nulla a dx. Non alterazioni pleuriche. Ombra cardiaca globalmente ingrandita. Apice CVC in atrio destro Si nota diffusa platiaspondilia

Platispondilia

Numerose aree ematiche in particolare simmetriche a livello dei centri semiovali Platispondilia

Platispondilia Calcification in basal ganglia

Antonino, male age 8 years DIAGNOSI DI DIMISSIONE Anuria, insufficienza renale acuta, ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale trmbofilia, crisiconvulsiva, scompenso cardiaco, nefropatia memmbranose full-house cion sclerosi, paraparesi spastica ACP5 homozygous for Gln120Arg in TRAP encoded by ACP5 SPondyloENChondroDysplasia with Immune dysregulation (SPENCDI)

Type I Interferonopathies Gene Inheritance Clinical Phenotype TREX1 AR Aicardi-Goutieres (1), familial chillblain lupus RNASEH2a Aicardi-Goutieres (2), RNASEH2b Aicardi-Goutieres (3), RNASEH2c Aicardi-Goutieres (4), SAMHD Aicardi-Goutieres (5), familial chillbalin lupus ADAR Ar Aicardi-Goutieres (6), IFIH1(MDA5) Aicardi-Goutieres (7), TMEM173 AD SAVI PSMB8 CANDLE ACP5(TRAP) SPENCD

Intracellular sensors Type I interferons: mediators of antiviral innate response Intracellular sensors

Malattia autoinfiammatorie classiche Febbre periodica/ricorrente Cute, dolori addominali e diarrea Elevazione indici di flogosi Interferonopatie (tipo I) Cronico/persistenti Cute, vasculopatia, Chillblain les, SNC (calcificazioni) Emocromo (linfopenia), C3 basso, qualche autoAb , ANA

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù PFAPA Quando sospettarla? Quali indagini sono utili? Quando inviare al reumatologo pediatra? Fabrizio De Benedetti Ospedale Pediatrico Bambino Gesù debenedetti@opbg.net psp.reumatologia@opbg.net

PFAPA Periodic Fever, Aphtosis, Pharingitis, Adenitis ESORDIO SOTTO I 5 ANNI INTERVALLO LIBERO TRA EPISODI REGOLARE PERFETTA NORMALITA’ DEL BAMBINO (CLINICA E ESAMI) NELL’ INTERVALLO LIBERO QUADRO CLINICO TIPICO Adenite laterocervicale satellite, Stomatite aftosa con afte minor, RAPIDA RISPOSTA A UNA SOLA DOSE DI BETAMETASONE PER OS

PFAPA Periodic Fever, Aphtosis, Pharingitis, Adenitis ESORDIO SOTTO I 5 ANNI INTERVALLO LIBERO TRA EPISODI REGOLARE PERFETTA NORMALITA’ DEL BAMBINO (CLINICA E ESAMI) NELL’ INTERVALLO LIBERO QUADRO CLINICO TIPICO Adenite laterocervicale satellite, Stomatite aftosa con afte minor, RAPIDA RISPOSTA A UNA SOLA DOSE DI BETAMETASONE PER OS MALATTIA AUTOLIMITANTE (SENZA SIGNIFICATIVE CONSEGUENZE) ENTRO GLI 8 ANNI

Aurora 4 aa Ex prematura 35 sett 2.100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni.

Quando sospettarla?

Clinical Manifestations Associated With Fever Episodes in Different Cohorts of Patients With PFAPA Symptoms Proportion, % Marshall et al (N = 12) Thomas et al (N = 66) Padeh et al (N= 28) Tasher et al (N = 54) Fever 100 Pharyngitis 75 65 96 Cervical adenopathy 67 77 61 Aphthous stomatitis 68 39 Malaise NA Headache 18 46 Abdominal pain 45 Diarrhea 30 13 Arthralgia 11 Chills 80 Rhinorrhea 33 Cough 20 28 Rash 15 4

Quando sospettarla? Febbre periodica Tonsillite/faringite (quadri eterogenei) Aftosi orale (minor, non costante) Linfoadenomegalia laterocervicale Scarsa risposta a anti-piretici classici

Aurora 4 aa Anamn Fam: madre e zio materno con febbre ricorrente risolta dopo adenotonsillectomia. Sorella gemella con febbri ricorrente Ex prematura 35 sett 2.100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni.

MA Aurora ha la PFAPA? Aurora 4 aa Anamn Fam: madre e zio materno con febbre ricorrente risolta dopo adenotonsillectomia. Sorella gemella con febbri ricorrente Ex prematura 35 sett 2.100 gr; gemella biovulare. Nessun rilevante problema di salute Dall'età di 1 anno episodi febbrili. Nel primo anno di sintomatologia intervallo libero di crica 3 settimane Tonsillite, descritta come follicolare, con linfoadenomegalia laterocervicale e aftosi frequenti. Risposta insoddisfacente a paracetamolo o ibuprofene. La durata dell'episodio è di 3 -5 giorni. Da circa 3 mesi il curante consiglia monosomministrazione di Bentelan da 1 mg consfebbramento completo in poche ore. Gli episodi si sono ravvicintai con distanza intercritica di circa 10 giorni. MA Aurora ha la PFAPA?

Representative pedigrees of PFAPA cases with family history of PFAPA Representative pedigrees of PFAPA cases with family history of PFAPA.The solid blue circles and squares represent individuals who met the diagnostic criteria for definite or probable PFAPA. Representative pedigrees of PFAPA cases with family history of PFAPA.The solid blue circles and squares represent individuals who met the diagnostic criteria for definite or probable PFAPA. Blue speckled circles and squares represent individuals who had recurrent pharyngitis but did not meet the diagnostic criteria for PFAPA. Circles and squares with red vertical lines represent individuals with recurrent aphthous ulcers who did not meet the diagnostic criteria for PFAPA. In these pedigrees, presumed obligate carriers of the PFAPA trait have recurrent pharyngitis but do not meet the criteria for PFAPA, suggesting that some family members have reduced penetrance phenotypes. Kalpana Manthiram et al. Pediatrics 2016

Characteristic PFAPA Cases Control Subjects P % parents of index case subjects/control subjects with n = 160 parents  PFAPA 5% 1%        .06  Recurrent pharyngitis or PFAPA 36% 16%        <.001  Recurrent pharyngitis, not PFAPA 32% 15%        .001  Tonsillectomy 22%        .27  Recurrent aphthous ulcers 46% 28%        .002  Recurrent otitis media 17% 10%  Myringotomy tubes 4% 6%        .62 % of siblings of index case subjects/control subjects with n = 96 siblings n = 107 siblings 2%        .04 24%        .03 14% 8%        .33 21% 7%        .01 27%        .003  PFAPA, recurrent pharyngitis, or recurrent aphthous ulcers 38% 12%        .77 13%        .95

Quando sospettarla? E quando non escluderla? Forme incomplete Faringite (con o senza essudato) Aftosi: poca o nulla Familiarità

Long-term follow-up, 2009 (95% CI) Original Registry 1987-1997 (95% CI) Patients, n 60 94 Female, n 26 42 Male, n 34 52 Onset of PFAPA, years 2.7 (2.1-3.3) 2.8 (2.4-3.3) Age PFAPA ended, years† 9.2 (8.0-10.5)‡ – Total duration of PFAPA syndrome, years 6.3 (5.4-7.3)‡ Duration of episode, days 2.9 (1.7-4.2)§ 4.8 (4.5-5.1) Max temperature, °C‡ 39.6 (38.8-40.3)§ 40.5 (40.4-40.6) Days temperature >38.3°C¶ 1.8 (1.2-2.4)§ 3.8 (3.5-4.1) Symptom-free interval, days¶ 159.1 (98.7-219. Wusters VM, J Ped 2011

Quando sospettarla? E quando non escluderla? Forme incomplete Faringite (con o senza essudato) Aftosi: poca o nulla Familiarità Esordio tardivo Decorso prolungato

Quali indagini sono utili? Emocromo, PCR in corso di episodio febbrile Emocromo, PCR e Sieroamiloide A al di fuori di episodio febbrile almeno 10 giorni dalla fine dell’episodio precedente

Cyclic pattern of neutrophil count in ELA2 deficiency Cyclic pattern of neutrophil count in case 2 after starting rh-GCSF. Chris Barnes et al. Pediatrics 2004;114:e757-e760

Quali indagini sono utili? Emocromo, PCR in corso di episodio febbrile Emocromo, PCR e Sieroamiloide A al di fuori di episodio febbrile almeno 10 giorni dalla fine dell’episodio precedente

Quando inviare al pediatra reumatologo?

Frequencies of clinical manifestations in PFAPA-like genetic pos versus genetic negative A, abdominal pain (p.001) B, diarrhea (p .001); Frequencies of clinical manifestations in the 3 subgroups of patients. P values refer to the χ2 heterogeneity test. A, abdominal pain (p < .001); B, diarrhea (p < .001); C, vomiting (p = .006); D, rash (p = .01); E, arthralgia (p = .01); F, exudative pharyngitis (p = .01). Gattorno Pediatrics 2009

Frequencies of clinical manifestations in PFAPA-like genetic pos versus genetic negative C, vomiting (p .006); D, rash (p .01) Frequencies of clinical manifestations in the 3 subgroups of patients. P values refer to the χ2 heterogeneity test. A, abdominal pain (p < .001); B, diarrhea (p < .001); C, vomiting (p = .006); D, rash (p = .01); E, arthralgia (p = .01); F, exudative pharyngitis (p = .01). Gattorno Pediatrics 2009

Quando inviare al pediatra reumatologo? SAA e/o PCR alta fuori episodio febbrile Sintomi: dolore addominale, vomito, condizioni generali non convincenti

Il bambino con febbre ricorrente Febbre periodica vs febbre ricorrente Episodi di infezione (spesso alte vie aeree) subentranti Caratteristiche della febbre (durata) e sintomi associati (aftosi orale, faringotonsillite, rash cutaneo, dolore addominale, dolore toracico, vomito, diarrea, infoadenopatia, splenomegalia, artrite, congiuntivite, cefalea…..) Condizioni generali e crescita Condizioni e sintomi al di fuori dell’episodio febbrile «La febbre di Mario è sempre la stessa….»

CINCA FCAS MWS Scnhnitzler

FMF BLAU PAPA pioderma