Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) • Bradicinesia - lentezza nell’inizio e nell’esecuzione dei movimenti volontari • Rigidità - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti • Tremore - si manifesta a riposo • Instabilità posturale – alterazioni dell’equilibrio (perdita riflessi di raddrizzamento) • Disturbi della deambulazione PARALISI AGITANTE DOPO AD LA P.NEURODEGENERATIVA Più DIFFUSA. RARA PRIMA EO 40 A Incidenza: 0,5-1% (EU) (65-69aa) + 3% > 80 aa Tipo tremorigeno Tipo acinetico-ipertonico

Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) • Bradicinesia - lentezza nell’inizio e nell’esecuzione dei movimenti volontari • Rigidità - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti • Tremore - si manifesta a riposo • Instabilità posturale – alterazioni dell’equilibrio (perdita riflessi di raddrizzamento) • Disturbi della deambulazione >> età adulta rara prima 40° 5-10 anni Senza trattamento invalidità Tipo tremorigeno Tipo acinetico-ipertonico

DEGENERAZIONE –PERDITA NELN. DEI NUEORNI DOPA - 20/30% n dopaminergici

GENESI MULTIFATTORIALE predisposizione genetica NEURONI DOPAMINERGICI

D2 D1 Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Talamo putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Talamo Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: riduzione att. mot (n. subtalamico)

Inibizione via indiretta Stimolo via diretta putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Talamo Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: rid.att. mot (n. subtalamico)

D2 D1 Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Talamo putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Talamo Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: riduzione att. mot (n. subtalamico)

Neurochimica della malattia di Parkinson A) Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono finchè i livelli di dopamina nel corpo striato non si riducono del 70-80% B) Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori Acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base

Farmaci Anticolinergici TERAPIA FARMACOLOGICA Sbilanciamento tra livelli di ACh (tremore) e DA nei gangli della base Farmaci Anticolinergici Orfenadrina

TERAPIA FARMACOLOGICA Sbilanciamento tra livelli di ACh (tremore) e DA nei gangli della base LYSANTIN- DANIMARCA ACHINETON scialorrea Sedazione, confusione allucinazioni, disturbi umore, nausea, vomito etc Prociclidina Triesifenidile Orfenadrina (disipal non più comm. In Italia)

Tremore negli stadi iniziali Scialorrea Sedazione, disturbi umore- stipsi, rit. Urinaria-nausea-vomito-tachicardia

APPROCCIO FARMACOLOGICO RIPRISTINO SINTESI DOPAMINA SOMMINISTRAZIONE DI AGONISTI DOPAMINERGICI SOMMINISTRAZIONE DI INIBITORI DELLA DEGRADAZIONE DELLA DOPAMINA

TERAPIA FARMACOLOGICA DA Levodopa Inibitori MAO Amantadina Agonisti recettori DA Inibitori COMT

TERAPIA FARMACOLOGICA DA EMIVITA BREVE 1-3 ORE RaèPIDAMENTE ASSORBITA

L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità

L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità EMIVITA BREVE 1-3 ORE RaèPIDAMENTE ASSORBITA

L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità Si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi periferica Carbidopa (sinemet)

L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità Effetti avversi da trattamento cronico Discinesie (movimenti anomali involontari) Fenomeni on-off (>10 a) Wearing off (fenomeno DI fine dose) Disturbi di tipo psicotico (deliri,allucinazioni) FARMACO EFFICACE TERAPIA A LUNGO TERMINE X EVITARE FLUTTUAZIONI FORMULAZIONI A RILASCIO PROTRATTO DUE DIE

(confusione; depressione) (-deterioramento di fine dose- durata di efficacia di ogni singola dose diviene sempre + breve- dopo 10 anni presenti nel 90% dei pz) (dose-dip; dopo 2 anni) (confusione; depressione) 25MG GARBIDOPA + 100 MG LDOPA 3 DIE PER OS FARMACO EFFICACE TERAPIA A LUNGO TERMINE X EVITARE FLUTTUAZIONI FORMULAZIONI A RILASCIO PROTRATTO DUE DIE

Preparati a rilascio protratto Co-somministrazione di inibitori delle COMT

DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip)

DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) Non richiedono conversione enzimatica >durata d’azione rispetto alla levodopa ridotte fluttuazioni NON NECESSARIA CAPACITà FUNZIONALE DEI N. STRIATALI RESIDUI

DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) Non richiedono conversione enzimatica: >durata d’azione rispetto alla levodopa ---ridotto metabolismo

DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) Non richiedono conversione enzimatica: >durata d’azione rispetto alla levodopa Mostrano buona efficacia terapeutica

DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) Non richiedono conversione enzimatica, >durata d’azione rispetto alla levodopa Mostrano buona efficacia terapeutica Effetti collaterali a breve termine (ipotensione ortostatica, nausea, cefalea, discinesie)

“Mi sono ammalato, anzi mi è stata scoperta la malattia nel 1994 quando avevo 44 anni. Avevo condotto fino ad allora una vita tranquilla. Sul momento sono rimasto incredulo alla notizia, soprattutto perché non tremavo, ma non sapevo ancora che la malattia si manifestava anche senza tremore. Dopo aver effettuato un'altra visita per avere la conferma della prima diagnosi, iniziai la terapia … e quasi contemporaneamente avvennero fatti che condizionarono la mia vita nei cinque anni successivi. Io che ero sempre stato morigerato, quasi tirchio, incominciai a giocare. Era un impulso che non riuscivo a controllare …”

DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (ICDs) Includono comportamenti attuati ripetitivamente, eccessivamente, e/o compulsivamente.

DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (ICDs) Includono comportamenti attuati ripetitivamente, eccessivamente, e/o compulsivamente. Causano notevole spreco di tempo, sofferenza, problemi finanziari, interferiscono con il funzionamento sociale e occupazionale.

“Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali”.

Probabilmente correlata alla DRT: dosi più elevate di DRT Più gravi discinesie Comportamento stereotipato es: “hobbismo compulsivo” sottostimato

Probabilmente correlata alla DRT Sesso: maschile Insorgenza giovanile PD Gioco patologico: (storia familiare di alcolismo, agonisti DA come terapia combinata) Ipersessualità: Shopping compulsivo: sesso femminile Binge eating: perdita di controllo sull’assunzione di cibo

Trivastan M: Male; F: Female; PD: Parkinson’s disease; ICD: Impulse control disorder; PG: Pathological gambling; HS: Hypesexuality; CE: Compulsive eating; CS: Compulsive shopping; DA: Dopamine agonist.

“Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali. Vennero ridotti al minimo i dopamino-agonisti e venne introdotto un farmaco neurolettico”

TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO DI PARKINSON Non esiste una strategia di trattamento standardizzata RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DEL FARMACO SOSPENSIONE DEL FARMACO SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO ANTIPSICOTICO (SEROQUEL- Quetiapina)

TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO DI PARKINSON Non esiste una strategia di trattamento standardizzata COUNSELING TERAPIA COGNITIVO- COMPORTAMENTALE

Probabilmente correlata alla DRT Aumento del dosaggio da parte del pz nonostante l’aggravarsi degli eff. coll (discinesie) Agitazione psicomotoria Euforia Forte resistenza alla riduzione del dosaggio Sindrome astinenza: depressione, disforia, irritabilità, ansia, problemi in ambito sociale/ occupazionale

Case 1. A 70-year-old man was diag- nosed with PD in 2007 Case 1. A 70-year-old man was diag- nosed with PD in 2007. He had a good motor response to pramipexole 3.375 mg and carbidopa-levodopa 175/ 650 mg daily but became hypersexual and mildly anx- ious. After pramipexole was increased to 3.75 mg/day, anxiety increased. Several months later he began provoking fistfights. Pramipexole was reduced to 3 mg/ day and carbidopa-levodopa to 150/600 mg/day. Fighting stopped but hypersexuality continued, compulsive eating of sweets began, and he started smoking crack cocaine. He had never tried cocaine before. Cocaine craving and all abnormal behaviors ended when pramipexole was stopped. Cocaine did not alter motor function. Case 2. A 44-year-old man, whose maternal grandfa- ther was diagnosed with PD at age 80, was diagnosed with PD at age 32. His younger sister was later diag- nosed at age 35. He had a good response to pramipexole but after 4 years developed social anxiety on 3 mg/day. He then began collecting nonworking lawn mowers, small engines, baseball cards, garbage, and coins. He gambled pathologically and subsequently started to use crack cocaine. He had never abused drugs or used cocaine previously. He reported that his Parkinson symptoms “disappeared” on cocaine. All compulsions and cocaine craving resolved on stopping pramipexole. He had never taken L-dopa and denied using to treat motor symptoms. In both cases, the cocaine use was opportunistic and neither patient expressed any interest in trying cocaine once off the pramipexole. Neither had motor fluctuations.

CONCLUSIONI Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs

CONCLUSIONI Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali

CONCLUSIONI Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali Importanza coinvolgimento familiari

CONCLUSIONI Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali Importanza coinvolgimento familiari Importanza combinazione terapia farmacologico-psicoterapica

Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica Selegilina è un vecchio farmaco inibitore appartenente alla stessa classe farmacologica della moderna rasagilina: gli inibitori delle MAO-B. In passato uno studio controllato con placebo aveva già suggerito che il farmaco potesse rallentare la progressione della malattia, ma il dato era dubbio ed è stato oggetto di molte critiche. Vi à anche uno studio che suggerisce che rasagilina possa rallentare la progressione della malattia di Parkinson, lo studio ADAGIO – NON CONVINCENTE BASSE DOSI 1 MG MIGLIORI DELLE ALTE

Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica Tolcapone-ritirato (Comtan) • E’ un inibitore periferico delle COMT. Prolunga l’effetto della dose di levodopa. • Deve essere assunto insieme a levodopa/carbidopa (non è efficace usato da solo). • Limita gli effetti “wearing-off”. • Consente di ridurre la dose di levodopa/carbidopa del 20-30% Ldopa può essere metilata dalle comt

Fase iniziale della malattia