Le dipendenze farmaco-indotte. Il caso della malattia di Parkinson e parkinsonismi Dott. ssa Chiara Siri Psicologa Neuropsicologa Psicoterapeuta Fondazione Grigioni per il morbo di Parkinson Dott.ssa Nicoletta Meucci Neurologa Centro Parkinson, ASST G.Pini – CTO, Milano, Italia

La malattia di Parkinson (PD) è una patologia neurodegenerativa, ad evoluzione lenta ma progressiva, che coinvolge, principalmente, alcune funzioni quali il controllo dei movimenti e dell'equilibrio sebbene la sintomatologia motoria sia stata la prima ad essere descritta, la sintomatologia non motoria della malattia è sempre meglio conosciuta TERAPIA FARMACOLOGICA: LEVODOPA DOPAMINOAGONISTI INIBITORI ENZIMATICI anti MAO -COMT ANTICOLINERGICI

Terapia Nei primi anni di malattia controllo della sintomatologia (luna di miele) Dopo 5-10 anni dall’esordio del PD, comparsa di complicanze motorie (momenti di blocco motorio «off»)

COMPORTAMENTI OSSERVATI NELLA MALATTIA DI PARKINSON… Gioco d’azzardo patologico (ora Disturbo da gioco d’azzardo) Comportamento d’acquisto compulsivo Voracità, alimentazione compulsiva Ipersessualità/alterazioni del normale comportamento sessuale Internet/PC Addiction Hobbismo Punding (collezionare, accumulandoli oggetti) Vagare senza scopo; guidare senza meta Collezionismo/Accumulo (oggetti comunemente collezionati) Comportamenti rischiosi (es. guida ad alta velocità)

La nomenclatura attualmente utilizzata nel PD Disturbo da gioco d’azzardo Comportamento d’acquisto compulsivo Voracità, alimentazione compusiva Ipersessualità/alterazioni del normale comportamento sessuale Internet/PC Addiction Hobbismo Punding Vagare senza scopo; guidare senza meta Collezionismo/accumulo ICDs o BEHAVIOURAL ADDICTIONS COMPORTAMENTI RIPETITIVI o ICBs

DDS: dopamine dysregulation syndrome … quando l’off non è tollerabile UNA VERA E PROPRIA DIPENDENZA: L’ASSUNZIONE COMPULSIVA DI FARMACO DDS: dopamine dysregulation syndrome … quando l’off non è tollerabile Assunzione compulsiva di farmaci Craving per i farmaci Sintomi di astinenza «errata» percezione degli off (sovrastima)

ICBs manifestazioni eterogenee

E nei parkinsonismi… Multiple compulsive behaviors in multiple system atrophy: the importance of predisposition to addiction. Cilia R, Siri C, Colombo A, Pezzoli G. Parkinsonism Relat Disord. 2014 Mar;20(3):355-7

… e non solo: In alcune patologie trattate con farmaci dopamino-agonisti sono stati riportati comportamenti impulsivi (behavioural addiction) Sindrome delle gambe senza riposo Prolattinoma

DI COSA STIAMO PARLANDO?

Paziente con esordio PD a 38 anni

Il ruolo della terapia farmacologica nelle alterazioni comportamentali

È un fenomeno più diffuso di quanto si pensi Le behavioural addictions (BA) sono più comuni nei pazienti PD in trattamento farmacologico (la frequenza nei pazienti non trattati non differisce rispetto ai controlli Antonini et al., 2011; Ishihara et al., 2006); in particolare in trattamento con DA agonisti (17.1%) Frequenze dal DOMINION STUDY (Weintraub et al., 2010): Su 3090 pazienti: 13.5% hanno uno o più BA (PG=5%; CSB=3.5%; CB=5.7%; BE=4.3%); 3.9% ha 2 o più BA associate

La DDS si verifica nel trattamento con Ldopa o DA a rapida azione (apomorfina sc); la frequenza stimata è del 3-4%. Meno indagati gli altri ICBs (punding -1.4 vs 14%-, hobbismo etc) I dati sulla popolazione Italiana sono in linea con quanto riportato in più ampi studi epidemiologici. Considerando anche cambiamenti comportamentali che non soddisfano pienamente i criteri per ICDs o BAs, ma che costituiscono un cambiamento rispetto al comportamento precedente, la frequenza sale a circa il 25% dei pazienti.

BAs FATTORI ASSOCIATI DDS FATTORI ASSOCIATI Depressione Ansia e OCD Impulsività Disturbi del sonno DDS FATTORI ASSOCIATI Fluttuazioni del tono dell’umore (ipomania-depressione) in base a terapia dopaminergica

BAs FATTORI DI RISCHIO Assunzione di terapia dopaminergica, in particolare DA agonisti (osservati in pz con RLS, fibromialgia, prolattinioma, MSA) Sesso maschile Giovane età di esordio Storia di precedenti disturbi del controllo degli impulsi o addictions Familiarità per disturbi del controllo degli impulsi o addictions Caratteristiche di personalità (alta novelty seeking-impulsività, bassa harm avoidance-affetto negativo)

BAs e DDS: un problema risolvibile? BAs: remissione completa o parziale osservata in 40-70% dei pazienti (Siri et al., MDJ 2015; Bastiaens et al., 2013; Avila et al., 2011; Mamikonyan et al., 2008) Non sempre togliere la terapia con DA è sufficiente Aggiungere antipsicotici è utile solo in alcuni casi DDS: remissione registrata nel 40% dei casi (Cilia et al., 2014); fondamentale controllo del caregiver. Utile antipsicotico, trattamenti complessi (DBS, Duodopa)

La personalità: L’IMPULSIVITA’ è una caratteristica degli ICDs (nei sani e nel PD) Alcuni studi suggeriscono che i pazienti PD siano caratterizzati da alta harm avoidance e bassa novelty seeking (legato a bassi livelli DA); ma non per tutti i pazienti è così (interazione IMPULSIVITA’ DI BASE-TERAPIA DAergica) I pazienti PD con ICDs hanno maggior novelty seeking rispetto ai PD senza ICDs ma non differiscono dai controlli sani. (Voon et al.,2007) Pazienti con DDS hanno maggior novelty seeking rispetto a PD senza DDS (Evans et al., 2005)

IMPULSIVITA’: tratto di personalità o mancanza di inibizione? Nel PD, anche all’esordio, si osservano alterazioni delle funzioni esecutive (implicate nei processi di controllo inibitorio) Poletti e Bonuccelli 2012

Non tutti gli studi, però rilevano una compromissione cognitiva maggiore nei pazienti PD con BAs rispetto ai controlli con PD. La maggior parte degli studi sulle funzioni cognitive si è focalizzata sul gioco d’azzardo patologico.

N=40 PD-ICD N=40 PD-CNT Mean Follow-Up 3.5 years Remitters: 16/40 (40%) Siri, Cilia, et al, Mov Disord 2015

DECISION MAKING, PD E GIOCO PATOLOGICO Scelte più rischiose nei PD (Delazer et al., 2009; Kobayakawa et al., 2010; Xi et al., 2015) forse per disfunzioni circuiti orbitofrontali-ventrostiriatali (Poletti e Bonuccelli 2012) Ipotesi che circuiti preservati vengano disregolati dalla terapia dopaminergica (Cools et al., 2001; Vaillancourt et al., 2013)

Uno studio in corso… con l’obiettivo di: Valutare i processi decisionali nei pazienti con PD e gioco d’azzardo patologico attivo, pazienti con PD che hanno avuto PG ora in remissione, pazienti PD che non hanno mai giocato attraverso l’IOWA gambling task (IGT). Vengono indagati anche i correlati EEG nel corso dell’esecuzione dell’IGT. In collaborazione con l’ Unità di Ricerca in Neuroscienze Sociali e delle Emozioni, Dipartimento di Psicologia. Università Cattolica del Sacro Cuore

L’IOWA gambling task Il partecipante deve scegliere una delle 4 carte sapendo che ciascuna carta lo farà vincere e/o perdere (feedback visivo ed uditivo) Viene spiegato che lo scopo è vincere più soldi possibili Viene spiegato che ha una somma iniziale a disposizione I 4 mazzi non sono ugualmente rischiosi: due mazzi sono vantaggiosi sul lungo periodo (vincite quantitativamente più basse ma perdite basse) due mazzi sono svantaggiosi (vincite alte ma perdite ingenti) e quindi maggiormente rischiosi

CARATTERISTICHE DEL CAMPIONE VARIABILI CLINICHE E DEMOGRAFICHE   PD PG PD EX PG PD CNTRL N 14 10 18 media dev st scolarità 10,4 2,5 10,3 4,9 12,7 3,8 età 65,8 5,6 62,0 7,3 61,3 9,4 età esordio 56,0 7,2 51,0 9,7 54,0 8,4 durata malattia 9,8 5,0 11,0 4,2 3,2 UPDRS ON 16,6 9,0 10,0 10,6 8,0 levodopa alla valutazione 655,0 290,6 786,0 355,9 563,1 325,9 DA alla valutazione 2,6 1,5 2,1 4,8 4,6 ledds 118,9 87,5 **67,3 81,1 184,2 88,8 total ledds 773,9 284,4 896,2 363,2 747,2 303,3 % DA *0,2 0,1 **0,08 0,3 0,2 I gruppi differiscono unicamente per la terapia dopaminergica (dosaggio dopaminoagonisti) * signif vs PD CNTR p<0.05 ** signif vs PD CNTR p<0.02 QUADRO COGNITIVO GLOBALE E COMPORTAMENTALE   PD PG PD EX PG PD CNTRL media dev st MMSEc 28,7 1,3 28,8 2,0 FABc 16,1 1,7 15,8 3,2 16,4 CDT 8,9 1,6 9,5 0,9 9,7 0,5 BDI *14,0 8,2 11,2 6,3 7,1 8,1 BIStot **71,1 7,4 65,7 60,7 9,1 BIS IA 14,6 2,5 14,8 2,9 13,8 2,6 BIS IM **27,2 3,6 25,4 3,4 22,2 4,0 BIS NP *29,4 3,9 4,8 24,7 5,0 I PD giocatori hanno punteggi significativamente più alti nelle scale di impulsività e depressione

Risultati preliminari: dato comportamentale IGT I pazienti con PG attivo scelgono significativamente più spesso il i mazzi svantaggiosi (più rischiosi) rispetto a quelli vantaggiosi I pazienti ex-giocatori hanno un comportamento simile ai pazienti di controllo

Risultati preliminari: dato comportamentale IGT I PD con PG non apprendono nel tempo e peggiorano la prestazione Gli altri due gruppi hanno una curva di apprendimento simile e comparabile a quanto riportato sui sani

I dati preliminari dello studio sembrano indicare che: I processi decisionali nei pazienti PD+PG valutati tramite IGT sono chiaramente patologici (scelta, apprendimento) I dati sui pazienti ex-PG sono simili a quelli dei pazienti che non hanno mai giocato → I processi decisionali sembrano almeno in parte ristabiliti Anche nel dato EEG, i PD+PG si differenziano dagli altri due gruppi (andamento nei PD+PG simile a quanto rilevato nelle addiction)

Aspetti morfologici e funzionali

Corteccia orbitofrontale e prefrontale; sist limbico a riposo: maggior attivazione nei PD-PG che nei PD-CNTR Zhang et al, 2014

Biundo et al., MDJ 2015

Biundo et al., MDJ 2015

Concludendo: le behavioural addictions nel PD Possono essere un effetto collaterale dei farmaci (fino al 13-25% della popolazione con PD) che con la loro azione sembrano indurre un minor controllo sui propri impulsi Sono più frequenti in pazienti predisposti (tratti di personalità) Sono sempre anche espressione di un disagio personale e, quindi, vanno considerati anche dal punto di vista psicologico Gli studi morfologici e funzionali confermano un ruolo dei circuiti meso-cortico-limbici nelle BA (anche) nel PD ma non c’è ancora uniformità di risultati.

Proposte/idee Sarebbe importante osservare l’attività delle aree coinvolte (OFC, PFC in particolare) nel corso di un processo di decision making Alla luce dei pochi dati su pazienti PD in cui il comportamento maladattivo è in remissione, è importante studiare anche questi soggetti per fare maggior luce sui meccanismi fisiopatogenetici delle BAs.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!