LUTS, flogosi prostatica e fitoterapia: un approccio completo alla patologia Alessandro Palmieri Università Federico II - Napoli

Patogenesi multifattoriale dell’IPB Fattori ereditari Controllo ormonale Età Fattori di crescita Processo infiammatorio/ immunitario Alterazione proliferazione cellulare/apoptosi Innervazione adrenergica della prostata (ipertono muscolatura liscia)

Regolazione della crescita cellulare della prostata nella IPB Testosterone sierico (T) DHT sierico T Cellula prostatica 5AR (I and II) DHT Fattori di crescita Complesso DHT-recettore dell’androgeno Although the precise role played by DHT in BPH is not yet elucidated, it appears that, via the mediation of androgen receptors, DHT has a dual function in cell proliferation and differentiation.1 Current evidence indicates that DHT acts indirectly via the modulation of transcription of growth factors to influence the expression of genes involved in cell proliferation and apoptosis, and directly to induce cell differentiation.1 The development and progression of BPH is thought to result from an imbalance of these proliferative, differentiating and apoptopic signals, where are regulated, in part, by DHT.1 Reference 1. Anderson JB et al. Eur Urol 2001; 39: 390–399. Morte cellulare Aumento della crescita cellulare Sbilanciamento

Iperplasia prostatica benigna: eziologia Tissue remodelling in benign prostatic hyperplasia. Global reduction in chromatin methylation may lead to altered gene expression, in particular over-expression of genes regulating cell proliferation and down-regulation of genes encoding apoptosis mediators. Age-related changes in systemic sex steroid hormones, together with altered activity of hormone-metabolizing enzymes lead to an increased intra-prostatic oestrogen : androgen ratio, which may subsequently alter the expression of steroid hormone responsive genes. In addition, increased expression of androgen receptor (AR) is observed. Remodelling of the stromal compartment occurs with proliferation of fibroblasts, which secrete growth factors that act on the overlying epithelial compartment, inducing cell proliferation. Increased oxygen consumption of growing tissue may result in local hypoxia with subsequent up-regulation of hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and hypoxia response genes, including FGF-2 and FGF-7. Hypertrophic basal cells actively secrete TGF-β, which induces transdifferentiation of stromal fibroblasts into SMCs and myofibroblasts, which further produce mitogenic growth factors. Increased TGF-β also induces remodelling of the ECM, in particular increased expression of matrix metalloproteinases (MMPs). Altered secretions of luminal cells lead to calcification, clogged ducts and inflammation. Infiltrating lymphocytes produce inflammatory cytokines, which further promote cell proliferation and differentiation. IFN-γ secreted by invading lymphocytes may induce NE cell differentiation from basal cells and may lead to increased secretion of growth-inducing neuropeptides (NEPs) Sampson N. et al. J Pathol 2007; 211: 206-218

Ghiandole surrenaliche Proliferazione cellulare Testicolo Ghiandole surrenaliche TESTOSTERONE Androstenedione Prolattina Solo ormoni? 5a R Estrogeni DHT If BPH is an androgen-dependant disease, other hormones are suspected to play a role in its pathophysiology: estradiol:testosterone ratio increases in elderly men due to a decrease of testicular testosterone production and androgens aromatisation in peripheral tissues. Furthermore relation has been found between prostate volume and free estradiol. the presence of prolactin receptors on prostatic cells facilitates the cellular uptake of testosterone, probably by an activation of ions channels. Prolactin could facilitate prostate growth through this process. DHT-AR Cellula prostatica Sintesi proteica Proliferazione cellulare

Malattia prostatica

Ruolo dell’infiammazione prostatica Organo immunocompetente Popolato da linfociti T e B, macrofagi e mast-cellule Le cellule T regolatorie (CD-4) sono localizzate nello stroma fibromuscolare Le cellule T citotossiche (CD-8) sono distribuite soprattutto intorno all’area peri-ghiandolare Prostata normale

La componente infiammatoria dell’IPB L’infiltrato infiammatorio produce citochine proinfiammatorie e radicali dell’ossigeno che danneggiano sia l’epitelio che lo stroma. Linfocita Macrofago Neutrofilo Citochine Radicali ossigeno

77% 15% INFIAMMAZIONE ACUTA INFIAMMAZIONE CRONICA 98% 89% 2% 11% INFIAMMAZIONE ACUTA INFIAMMAZIONE CRONICA “Total IPSS score and subscores were higher in the group of patients with histological chronic inflammation at baseline compared with those with no chronic inflammation. The differences were small but statistically significant” Nickel CJ et al. Eur Urol 2008; 54: 1379 – 84

Impatto dell’infiammazione nella progressione dell’IPB Infiammazione non presente L’infiammazione è molto importante per la prognosi dell’IPB. Non solo… molti autori ipotizzano che l'infiammazione possa avere un ruolo nello sviluppo e la progressione delle patologie prostatiche.

infiammazione rilasciamento

Circoli infiammazione-proliferazione 5-ARI PSA testosterone DHT Recettori AR TGF FGF, VEGF Proliferazione infiammazione Interleuchine 6, 8, ecc ROS ipossia Circolo vizioso FGF-2 Trans- differenziazione La continua riparazione porta al rimodellamento tissutale

Impatto dell’infiammazione sulla risposta alla terapia 82 pazienti sottoposti a biopsia ago-guidata con TRUS (PSA e DRE anormali) Lo stato infiammatorio persistente è stato diviso in: -gruppo con infiammazione cronica di basso grado -gruppo con infiammazione cronica di alto grado IPSS e qualità di vita sono stati confrontati tra i due gruppi @ basale, 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento: - Alfa-bloccanti - 5ARI Kwon YK, et al. Korean J Urol 2010; 51: 266–70

Impatto dell’infiammazione sulla risposta alla terapia IPSS TOTALE SINTOMI IRRITATIVI Kwon YK, et al. Korean J Urol 2010; 51: 266–70

Come valutare l’infiammazione prostatica? Biopsia della prostata Biomarker

Infiammazione cronica alla biopsia prostatica Courtesy by Prof Guido Martignoni (University of Verona, Italy)

Gradazione istologica e aggressività dell’infiammazione prostatica De Nunzio C et al Eur Urol 2011; 60: 106-117

Studio REDUCE: stato infiammatorio prostatico acuto e cronico 15% 77% 98% 2% 89% 11% Nickel CJ et al. Eur Urol 2008; 54: 1379 – 84

Come valutare l’infiammazione prostatica? Biopsia della prostata Biomarker

Livelli plasmatici e seminali di IL-8 IL-8 è una citokina pro-infiammatoria prodotta dalle cellule epiteliali della prostata IL-8 stimola direttamente la proliferazione della cellula stromale nella IPB in maniera autocrina/paracrina IL-8 è stata proposta recentemente come un link tra lo stato infiammatorio cronico ed il successivo sviluppo di IPB

MCP-1 nel secreto prostatico I livelli della Proteina Monocitica Chemiotattica 1 (MCP-1) sono correlati con - volume della prostata - marker macrofagico CD68 I livelli di MCP-1 nel secreto prostatico sono facilmente misurabili con la metodica ELISA Fujita K, et al. Prostate 2010; 70: 473–81

I biomarker urinari sono maggiormente espressi nei pazienti con stato infiammatorio cronico prostatico CCR7: membro della famiglia dei recettori associati alla proteina G, controlla la migrazione delle cellule T della memoria nei tessuti infiammati e stimola la maturazione delle cellule dendritiche CTLA4: insieme con ICOS, appartiene alla stessa famiglia dei recettori cellulari di superficie delle cellule T, importanti per la segnalazione cellulare, la risposta immunitaria e la proliferazione cellulare; una volta espressi, vengono rilasciati in forma solubile e vengono facilmente rilevati ad alte concentrazioni nelle urine ICOS: significativamente associato a parametri clinici come il picco uroflussometrico ed il residuo post-minzionale CD40LG: proteina espressa sulla superficie delle cellule T, regola la funzione delle cellule B legandosi a CD40; è stata dimostrata la sua espressione sulla superficie delle cellule epiteliali prostatiche Robert G, et al. Prostate 2011; 71: 1701-9

Il ruolo dei biomarker deve essere ulteriormente valutato Plasma seminale Siero Urine Secreto prostatico Gandaglia G, et al. BJU Int 2013; 112 (4): 432-41

1. Come identificare i pazienti con stato infiammatorio persistente prostatico Uno stato infiammatorio persistente può essere determinato nei pazienti sottoposti a biopsie della prostata per il sospetto di carcinoma prostatico I biomarker disponibili devono essere ulteriormente valutati nella pratica clinica

Come sospettare l’infiammazione prostatica? Calcificazioni prostatiche Gravità dei sintomi

Calcificazioni prostatiche: prevalenza Geramoutsos I et al Eur Urol 2004; 45: 333-338 Bock E. et al Radiol Med 1989; 77: 501-503

Meccanismo eziologico Alterazioni del liquido prostatico Giovani (47%) Infezioni o Malattia Prostatica Infiammatoria 1 Anziani (86%) Alterazioni legate all’età 2 Calcificazioni prostatiche Shoskes D. et al. Urology 2007; 70: 235-238 Untergasser G. et al. Exp Geront. 2005; 40: 121-128

Ficarra V. BJU Int. 2013 Aug;112(4):421-2 Calcificazione con ostruzione degli acini prostatici 1 Reazione infiammatoria nel tessuto prostatico - infiltrato linfocitico (cellule T) - citokine - Produzione di ROS TFG-β1 IL-8 - MCP-1 (…) Accumulo di sostanze nel secreto prostatico Cellule epiteliali 4. Processo autoimmume (Ag) 2. Danno delle cellule epiteliali e stromali Cellule stromali bFGF TFG-β1 3. Proliferazione stromale, transdifferenziazione e produzione eccessiva di matrice extracellulare Ficarra V. BJU Int. 2013 Aug;112(4):421-2

Yang HJ et al. Urology 2013; 81: 1320-1324

Yang HJ et al. Urology 2013; 81: 1320-1324

Come sospettare l’infiammazione prostatica? Calcificazioni prostatiche Gravità dei sintomi

Correlazione tra stato infiammatorio prostatico e LUTS: studio REDUCE Coefficienti di correlazione tra stato infiammatorio medio acuto e cronico e IPSS Coefficienti di correlazione tra stato infiammatorio massimo acuto e cronico e IPSS Nickel CJ et al. Eur Urol 2008; 54: 1379 – 84

Stato infiammatorio cronico e sindrome metabolica De Nunzio C. et al. Eur Urol. 2012; 61: 560-570

2. Come identificare i pazienti con stato infiammatorio persistente prostatico Le calcificazioni prostatiche possono essere utili nell’identificare i pazienti con stato infiammatorio persistente prostatico I LUTS gravi (soprattutto i sintomi irritativi) e la scarsa risposta agli alfa-bloccanti potrebbero essere correlati con uno stato infiammatorio persistente Nei pazienti con sindrome metabolica, l’infiammazione cronica è un meccanismo importante di comparsa dei LUTS

Terapia medica dell’IPB α-blockers 5ARIs Finasteride Dutasteride 5AR2 5AR2 5AR1 Rilasciamento della muscolatura liscia Riduzione del volume prostatico Assenza di attività antinfiammatoria 40

Incidenza cumulativa di RUA e di terapia invasiva Studio MTOPS Incidenza cumulativa di RUA e di terapia invasiva AUR Terapia invasiva The 2004 EAU guidelines recommends 5ARIs as an acceptable treatment option for patients with moderate/severe LUTS and an enlarged prostate (>30–40 ml).1 5ARIs may also be offered to patients with benign prostatic enlargement to prevent progression of disease.1 Reference 1. BPH guidelines. Eur Urol 2004; 46: 547–554. McConnell et al. N Engl J Med 2003;349:2387–98

L’IPB è una patologia PROGRESSIVA Braccio Placebo studio MTOPS 25 20 15 10 5 Cumulative incidence (%) Progressione dell’IPB [rate=4.5/100 person-years] Progressione dei sintomi [rate 3.6/100 person-years] RUA [rate=0.6/100 person-years] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 Years from randomisation BPH progression = First occurrence of an increase over base line of: ≥4 points in the AUA symptom score AUR renal insufficiency recurrent urinary tract infection urinary incontinence AUR, acute urinary retention. 42 McConnell et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398.

Azione antiandrogena Azione antiproliferativa Azione anti-infiammatoria

SERENOA REPENS: MECCANISMO D’AZIONE Azione Anti-infiammatoria Inibisce la Ciclossigenasi e la 5-Lipossigenasi bloccando la sintesi di fattori pro-infiammatori (PGE, LT) Inibisce la Fosfolipasi A2 (metabolismo dell’Acido arachidonico) Riduce il numero di mast cells responsabili dell’infiammazione Inibisce l’azione pro-infiammatoria di alcune citochine (IL-1; IL-8; TNF-a)

Finasteride / dutasteride Terapie mediche Finasteride / dutasteride a-bloccanti PDE-5 in. Serenoa Repens Riduzione iperplasia SI NO Effetti anti-infiammatori Rilasciamento muscolatura liscia Effetti collaterali Disfunzione sessuale Ginecomastia Ipotensione Eiaculazione retrograda Flushing Cefalea Dispepsia Lievi disturbi gastro-intestinali PSA Ridotto Immodificato Avvertenze No rapporti sessuali con donne potenzialmente fertili o gravide Interazione con anti-ipertensivi Interazione con nitroderivati  Nessuna

La Serenoa Repens non sembra essere superiore al placebo nel trattamento dei LUTS associati ad IPB

DIFFERENZA DI COMPOSIZIONE TRA I DIFFERENTI PREPARATI DI SERENOA DIFFERENTE GRAVITÀ DELLA SINTOMATOLOGIA DISOMOGENEITÀ DEGLI STUDI CLINICI

Azione antiandrogena Azione antiproliferativa Azione anti-infiammatoria

SERENOA REPENS: MECCANISMO D’AZIONE Azione Antiandrogena Inibisce la conversione di Testosterone a DHT mediante l’inibizione delle 5alfa-reduttasi di tipo I e di tipo II, non influenzando i valori di PSA Inibisce il legame tra il DHT ed il suo recettore citosolico Inibisce il legame degli estrogeni con il proprio recettore nucleare Blocca a diversi livelli lo stimolo proliferativo indotto della prolattina sulla ghiandola prostatica

Azione antiandrogena Azione antiproliferativa Azione anti-infiammatoria

SERENOA REPENS: MECCANISMO D’AZIONE Azione Antiproliferativa È in grado di aumentare l’indice apoptotico del tessuto prostatico di 5-8 volte Inibisce la crescita del tessuto prostatico indotta da EGF e b-FGF

IPB PDE-5 inibitori Serenoa repens Inibitori Alfa litici infiammazione Serenoa repens PDE-5 inibitori Inibitori 5-α reduttasi Alfa litici Blocco della progressione della malattia e miglioramento dei sintomi a lungo termine Miglioramento rapido dei Sintomi

Progressione della malattia e “Timing” della terapia Primi eventi Progressione irreversibile Pre- clinica Riacutizzazione-Remissione Finestra per il trattamento precoce Primi episodi clinici Perdita funzionale Danno sistemico Soglia clinica rimodellamento Infiammazione Tempo (anni)

Candidato ideale per il trattamento con Serenoa Repens da sola o in associazione Pazienti con LUTS e stato infiammatorio prostatico documentato dalla biopsia prostatica Pazienti con LUTS e Sindrome Metabolica Pazienti con calcificazioni prostatiche e LUTS Pazienti con LUTS (sintomi irritativi) Pazienti poor-responders ad alfa-bloccanti e/o 5-ARI

Key messages Uno stato infiammatorio persistente può giustificare il fallimento della terapia con alfa-bloccanti e/o 5-ARI Uno stato infiammatorio persistente può essere trattato con Serenoa Repens Trattare lo stato infiammatorio può ridurre il rischio di progressione Sono necessari ulteriori studi clinici ben disegnati per confermare questa conclusione