EE Ospedale Generale Regionale «F. Miulli» Acquaviva delle Fonti (BA) Simposio: BPCO in Medicina Interna, patologia complessa in un paziente complesso La riacutizzazione di BPCO: appropriatezza del ricovero e trattamento ottimale Franco Mastroianni UOC Geriatria EE Ospedale Generale Regionale «F. Miulli» Acquaviva delle Fonti (BA)

Il sottoscritto Franco Mastroianni ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,   dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

Documento della Consensus Conference Fonti bibliografiche Nozzoli C et al. Italian Journal of Medicine 2012;6(1) Suppl http://guidanceniceorguk/CG101/Guidance/pdf/English 2010 GOLD http://www.goldcopd.org. 2011 e UPDATE 2013 -2014 Documento della Consensus Conference NICE ACP Qaseem A et al. Ann Intern Med. 2011;155:179-191

M. Errico, F. Mastroianni, F. Ventrella - Ital J. Med 2013 PDT del pz internistico con riacutizzazione di BPCO: dall’arrivo in ospedale alla dimissione M. Errico, F. Mastroianni, F. Ventrella - Ital J. Med 2013 Con la condivisione di: FADOI Puglia SIMI Puglia SIGG Puglia SIGOT Puglia ARES Puglia Cerignola Bari Acquaviva delle Fonti Lecce

FEV1/FVC ≤70% BPCO: definizione La BPCO è una sindrome clinica eterogenea e complessa definita su base funzionale: progressiva riduzione dei flussi espiratori massimali con allungamento del tempo di svuotamento forzato del polmone conseguenza di un processo infiammatorio cronico (variamente indotto) che comporta il variabile coesistere di bronchite cronica, enfisema polmonare e, talora, asma cronico. La riduzione dei flussi espiratori massimali (valutabile dal rapporto VEMS/CV), cronica e progressiva, può associarsi a iperreattività delle vie aeree ed è scarsamente o solo parzialmente reversibile con appropriata terapia. Vittorio Grassi Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Brescia Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche 1a Medicina Spedali Civili - Brescia FEV1/FVC ≤70%

Cos’è una riacutizzazione ? Evento acuto caratterizzato da peggioramento dei sintomi che va oltre le normali variazioni quotidiane, tale da indurre a modificare il trattamento Peggioramento dei sintomi tosse - dispnea - variazioni qualitative e quantitative dell’ espettorato (viraggio) Criteri accessori variazione es. obiettivo polmonare - febbre - edemi declivi Rodriguez-Roisin R. Chest 2000;117:398S-401S  - Burge S et al. Eur Respir J 2003;41:46S-53S  - Celli BR et al. Eur Respir J 2007;29:1224-38 Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD Position paper of the American Thoracic Society and the European Respiratory Society - 2004

Riacutizzazione di BPCO Eziologia La maggior parte delle riacutizzazioni di BPCO ha eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo. Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi. I batteri più frequentemente riscontrati sono: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis L’inquinamento atmosferico (ad es. particolato, PM10) è associato ad aumento ospedalizzazioni. La sospensione della terapia domiciliare della BPCO stabile aumenta le riacutizzazioni.

Streptococcus pneumoniae (pneumococco) Cocco G + Haemophilus influenzae Bacillo Gram - Moraxella catarrhalis Diplococco G - È responsabile di riacutizzazioni di BPCO specie negli anziani, di bronchite acuta e di polmonite lobare. Presenta una sempre maggiore resistenza agli antibiotici beta lattamici. Sono ossidasi e catalasi positivi ed aerobi obbligati. Produce beta-lattamasi ed è poco sensibile agli antibiotici beta-lattamici. Si trova sulle mucose delle prime vie respiratorie nel 30% delle persone sane.  E' dotato di una capsula che lo protegge dalla fagocitosi da parte dei macrofagi

Se in tutte le città Italiane il PM10 fosse ridotto a 30 g/mc si potrebbero prevenire circa 1900 ricoveri per disturbi respiratori (OMS)

Da Siafakas et al, Eur Respir J, 1995 Cause secondarie di riacutizzazione di BPCO • Polmonite • Scompenso cardiaco Dx o Sn o aritmie • Embolia polmonare • Pneumotorace spontaneo • Somministrazione di O2 inappropriata • Farmaci (ipnoinduttori, tranquillanti, diuretici, ecc.) • Malattie del metabolismo (diabete mellito, alteraz. idroelettrolitiche) • Condizioni di scarsa nutrizione • Miopatia e/o fatica dei muscoli respiratori • Altre pat. (emorragia digestiva, ecc.) • Pat. respiratorie terminali (fatica dei muscoli respiratori ecc.) • Malattia in fase terminale Da Siafakas et al, Eur Respir J, 1995

Acute Exacerbation and Respiratory InfectionS in COPD (AERIS): protocol for a prospective, observational cohort study Bourne S, Cohet C, Kim V, Barton A, Tuck A, Aris E, Mesia-Vela S, Devaster JM, Ballou WR, Clarke S, Wilkinson T - BMJ Open. 2014 Mar 7;4(3) Aim: The aetiology of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) remains incompletely understood and strategies for treatment and prevention have not altered significantly for many years. Objective The primary objective of the AERIS study is to estimate the incidence of all-cause AECOPD and of AECOPD with sputum containing bacterial pathogens (overall and by species).

Conseguenze della riacutizzazione Ad: Wedzicha JA and Seemungal TA. Lancet 2007; 370-: 786-796 Donaldson GC and Wedzicha JA. Thorax 2006; 61: 164-168

Soler-Cataluna Thorax 2005 Frequenza delle riacutizzazioni e rischio di morte Soler-Cataluna Thorax 2005

BPCO – dati economici Il costo medio annuo di un paziente con BPCO ammonta a 2.723 € Il 92% è composto dai soli costi diretti a carico interamente del servizio sanitario La terapia farmacologica rappresenta il 16.1% del costo diretto medio annuo dei pazienti con BPCO Le ospedalizzazione per BPCO rappresentano il cost driver della patologia, infatti il 76.3% dei costi diretti annui di un paziente con BPCO, (pari a 1519,17 €/anno), è da attribuire al ricorso all’ospedale Dal Negro R.W. et al. Respiratory Medicine 2008; [14] Dal Negro R.W. et al.- Ther. Adv. Respir. Dis., 2009

Percorso del pz con sospetto di BPCOr Hurst JR et al. N Engl J Med 2010;363:1128-38 Celli BR et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-8 Tashkin DP et al. N Engl J Med 2008;359:1543-54

Algoritmo per la gestione della BPCOr al domicilio SABA e/o SAMA + eventuale atb-terapia Rivalutare entro poche ore Nessun miglioramento Risoluzione/miglioramento SABA/SAMA x 2 gg ancora LABA o LABA/ICS±LAMA Cortisone per os Rivalutare entro poche ore Terapia a lungo termine (valutazione combinata) Ospedalizzare Peggioramento Aaron S et al. N Engl J Med 2003; 348: 2618-2625 mod.

Algoritmo per la gestione della BPCOr al domicilio SABA e/o SAMA + eventuale atb-terapia Rivalutare entro poche ore Nessun miglioramento Risoluzione/miglioramento SABA/SAMA x 2 gg ancora LABA o LABA/ICS±LAMA Cortisone per os Rivalutare entro poche ore Terapia a lungo termine (valutazione combinata) Ospedalizzare Peggioramento Aaron S et al. N Engl J Med 2003; 348: 2618-2625 mod.

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Criteri di ospedalizzazione per la BPCO riacutizzata Marcato aumento dell’intensità dei sintomi come ad esempio la comparsa della dispnea a riposo Riacutizzazione nel paziente classificato come BPCO grave Comparsa di nuovi segni obiettivi (cianosi, edemi periferici) Mancata risposta al trattamento od impossibilità di rivalutazione Presenza di importanti patologie concomitanti (insufficienza d’organo grave, diabete, ecc) Aritmie di nuova insorgenza Dubbio diagnostico Età avanzata Comparsa di disturbo del sensorio Non autosufficienza e/o mancato supporto familiare

+ D.O.O.R. Score SI NO 1 Insufficienza respiratoria? 2 Acidosi? 3 Anamnesi Esame obiettivo Esami laboratorio + D.O.O.R. Score SI NO 1 Insufficienza respiratoria? 2 Acidosi? 3 Sintomi marcati e improvvisi? 4 Dispnea a riposo? 5 Comorbidità significative? 6 Scarsa risposta terapia domiciliare? 7 Importanti problemi alimentari? 8 Turbe importanti del sonno? 9 Ipossiemia preesistente in peggior.? 10 Ipercapnia preesistente in peggior.? 11 Compromissione neuro-psichica? 12 Supporto domiciliare inadeguato? 13 Dubbio diagnostico? Totale Nozzoli C et al. Italian Journal of Medicine 2012;6(1) Suppl - Celli BR et al. Eur Respir J 2004;23:932-46 PDT del pz internistico con riacutizzazione di BPCO: dall’arrivo in ospedale alla dimissione. M. Errico, F. Mastroianni, F. Ventrella - Ital J. Med 2013

GOLD. http://www.goldcopd.org. 2011 e UPDATE 2013 WHERE Score  dove ricoverare? WHERE Score SI NO 1 Dispnea ingravescente? X 2 Confusione o letargia o coma? 3 PO2<40 in modo persistente o ingravescente? 4 PCO2>60 o ingravescente? 5 pH<7.25 sotto O2 ? 6 Indicazione a VIM? 7 Instabilità emodinamica? Totale Degenza ordinaria GOLD. http://www.goldcopd.org. 2011 e UPDATE 2013 PDT del pz internistico con riacutizzazione di BPCO: dall’arrivo in ospedale alla dimissione. M. Errico, F. Mastroianni, F. Ventrella - Ital J. Med 2013

GOLD. http://www.goldcopd.org. 2011 e UPDATE 2013 WHERE Score  dove ricoverare? WHERE Score SI NO 1 Dispnea ingravescente? X 2 Confusione o letargia o coma? 3 PO2<40 in modo persistente o ingravescente? 4 PCO2>60 o ingravescente? 5 pH<7.25 sotto O2 ? 6 Indicazione a VIM? 7 Instabilità emodinamica? Totale U.T.S.R. per NIV U.T.I.R. per MIV O GOLD. http://www.goldcopd.org. 2011 e UPDATE 2013 PDT del pz internistico con riacutizzazione di BPCO: dall’arrivo in ospedale alla dimissione. M. Errico, F. Mastroianni, F. Ventrella - Ital J. Med 2013

Appropriatezza organizzativa DEFINIZIONE DEI LIVELLI ESSENZIALI DI ASSISTENZA: “Possono essere definiti "inappropriati" i casi trattati in regime di ricovero ordinario che le strutture sanitarie possono trattare in un diverso setting assistenziale con identico beneficio per il paziente e con minore impiego di risorse”. Per cui l’Appropriatezza Organizzativa dei Ricoveri Ospedalieri può cosi essere definita: “E’ appropriato, come modalità organizzativa, il setting assistenziale che porti migliore o identico beneficio al paziente con minore impiego di risorse” DALL’ALLEGATO 2C DEL D.P.C.M. 29 NOVEMBRE 2001

Appropriatezza diagnostica La diagnosi di BPCO riacutizzata si basa esclusivamente sul quadro clinico del paziente che riferisce un cambiamento brusco dei sintomi rispetto alla variabilità giornaliera. ©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Il pz ha realmente una BPCOr ? Dati da Audit clinico su cartelle 2012 e 2013 Ospedale «F. Miulli» UOC Geriatria 60 pz (36M, 24F), età media 84,4 aa Diagnosi principale: BPCOr 66.6 % 34.4 % BPCOr Altro Score Confermata Smentita OSSI 40 (66.6%) 20 (34.4%) LG Gold + PDT

Diagnosi BPCOr dopo applicazione parziale del PDT 2012 vs 2013 80 % 66.6 % % 34.4 20 % BPCOr Altro BPCOr Altro 2012 2013 Migliorata l’accuratezza diagnostica

Terapia farmacologica Terapia della BPCO riacutizzata Terapia farmacologica Ossigenoterapia controllata Ventilazione meccanica non invasiva (NIV) Terapia farmacologica Broncodilatatori Corticosteroidi Antibiotici

Broncodilatatori SABA (Short Acting Beta Agonist) SAMA (Short Acting Muscarinic Antagonist) LABA (Long Acting Beta Agonist) LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) LABA + ICS (Inhaled Cortico Steroid) Associazioni Broncodilatatori di scelta nella riacutizzazione: Short Acting Celli BR et al. Eur Respir J 2004;23:932-46

Corticosteroidi sistemici Riducono la durata della convalescenza Migliorano la funzione polmonare (VEMS) Migliorano l’ipossiemia arteriosa Davies L et al. Lancet 1999;354:456-60 - Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703 - Niewoehner DE et al. N Engl J Med 1999;340:1941-7 - Thompson WH et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:407-12 Riducendo il rischio di: Recidiva precoce Di fallimento del trattamento Di durata della degenza ospedaliera Davies L et al. Lancet 1999;354:456-60 - Maltais F et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703 - Aaron SD et al. N Engl J Med 2003;348:2618-25 Si può utilizzare: Prednisone per os per 5 gg Leuppi JD et al. JAMA 2013; 309(21): 2223-2231

Scelta razionale dell’antibiotico Terapia antibiotica Scelta razionale dell’antibiotico Espettorato purulento Aumento della dispnea NIV Suddivisione in 3 gruppi di rischio: Fallimento terapeutico Esito sfavorevole Insorgenza di resistenze Stockley RA et al. Chest 2000;117:1638-45 - Woodhead M et al. Eur Respir J 2005;26:1138-80 - Blasi F et al. Italian Journal of Medicine 2010;4(1) Speciale

Caratteristiche del paz Possibili opzioni terapeutiche Gruppi di rischio Gruppo Caratteristiche del paz Possibili patogeni Possibili opzioni terapeutiche A Lieve Età ≤ 65 aa riacutizzazioni ≤ 4/anno VEMS > 50% del teorico H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis C. Pneumoniae Virus Macrolidi (azitro-, claritro-micina) Amoxicillina/Clavulanato Cefditoren Se allergia o fallimento: levo- o moxi-floxacina B Moderata-severa senza FR per P. A. Età > 65 aa VEMS 30-50% del teorico Riacutizzazioni > 4/anno Comorbidità importanti Gruppo A + Enterobacteriaceae K. Pneumoniae E. Coli Proteus Levofloxacina, Moxifloxacina Cefotaxime, Ceftriaxone C con FR per P. A. Precedente riscontro di P. A. VEMS < 30% del teorico Terapia cortisonica cronica Terapia atb più di 4 volte/anno Gruppo B + P. Aeruginosa Piperacillina/tazobactam o Cefepime + Ciprofloxacina o Levofloxacina o Aminoglicoside Blasi F et al. Italian Journal of Medicine 2010;4(1) Speciale

I 7 fattori di rischio per P. Aeruginosa Grave compromissione funzione polmonare (VEMS<30% del teorico) Recente ospedalizzazione BPCOr >3/anno Terapia cortisonica negli ultimi 3 mesi Ciclo di terapia antibiotica negli ultimi 3 mesi Presenza di bronchiectasie Precedente isolamento di P. Aeruginosa (durante riacutizzazione o meno) Blasi F et al. Italian Journal of Medicine 2010;4(1) Speciale

Le infezioni batteriche rivestono un ruolo importante nella patogenesi e nella progressione della BPCO Una modifica dei ceppi batterici e/o l’incremento della carica batterica possono aumentare la flogosi delle vie respiratorie e scatenare una riacutizzazione di BPCO. Sethi S. Infection as a comorbidity of COPD Eur Respir J 2010; 35: 1209-1215 Matkovic Z., Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respiratory Medicine, 2013; 107: 10-22

Antibiotico-resistenza: un problema per il presente e per il futuro Trends in antibiotic resistance (invasive infections), 2002-2008. Fonte: European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), 2009.

La resistenza agli antibiotici, non è più una previsione ma è diventata una realtà in ogni regione del mondo e "una grave minaccia per la sanità pubblica" nel mondo. Lo afferma l'Organizzazione mondiale della sanità (Oms) che ha pubblicato a Ginevra il primo rapporto sulla resistenza antimicrobica su scala mondiale. "Un'era post-antibiotici - nella quale infezioni comuni e lievi ferite possono nuovamente uccidere - lungi dall'essere una fantasia apocalittica, è una possibilità molto reale per il XXI secolo", ha ammonito Keiji Fukuda, vice Direttore Generale dell'Oms per la sicurezza sanitaria, esortando tutte parti interessate ad un'azione "urgente e coordinata" per combattere la resistenza agli antibiotici. Publication date: 30 April 2014

Antibiotici, l'allarme degli scienziati: "In aumento i batteri resistenti" 17 novembre 2013 “Per quanto riguarda Streptococcus pneumoniae si riscontrano, in alcuni paesi, elevati tassi di resistenza alla penicillina (40-50%) e ai macrolidi. In Italia la resistenza alla penicillina è di circa il 15-20% (era del 4% all’inizio degli anni ’90), mentre sono più rilevanti sono le resistenze ai macrolidi (33%), al cotrimossazolo (25,9%) e alle tetracicline (37%)”. “I ceppi di H. influenzae betalattamasi produttori hanno raggiunto in Italia il tasso del 20% e ancor più grave è la situazione per M. catarrhalis, dato che il 97% dei ceppi di questo batterio produce enzimi inattivanti le betalattamine”. Prof. Ercole Concia, Professore Ordinario di Malattie Infettive dell'Università di Verona

Pseudomonas aeruginosa: resistenza ai flurochinoloni nel 2009

S. Pneumoniae resistente ai MACROLIDI: 2012

S. Pneumoniae resistente a PENICILLINE e MACROLIDI: 2012

Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistente) % di ceppi resistenti ai più comuni antibiotici Il ruolo del Cefditoren nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie (LRTIs) acquisite in comunità: dall’eradicazione batterica alla riduzione della flogosi polmonare e del danno epiteliale F. DI MARCO, F. BRAIDO, P. SANTUS, N. SCICHILONE, F. BLASI European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014; 18: 321-333

Streptococcus pneumoniae (penicillino-resistente) % di ceppi resistenti ai più comuni antibiotici Il ruolo del Cefditoren nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie (LRTIs) acquisite in comunità: dall’eradicazione batterica alla riduzione della flogosi polmonare e del danno epiteliale F. DI MARCO, F. BRAIDO, P. SANTUS, N. SCICHILONE, F. BLASI European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014; 18: 321-333

Confronto delle MIC90 di Cefditoren con altri antibiotici F. DI MARCO, F. BRAIDO, P. SANTUS, N. SCICHILONE, F. BLASI European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014; 18: 321-333

Crooks S W.et Al.2000 Eur Respir J 2000; 15: 274±280 I pazienti che hanno frequenti riacutizzazioni hanno livelli più alti di IL-6 e IL-8 nell’espettorato anche in condizioni di base IL-6 concentrations are increased in induced sputum, bronchoalveolar lavage, and exhaled breath condensate of COPD patients, particularly during exacerbations (Bhowmik et al., 2000; Song et al., 2001; Bucchioni et al., 2003). IL-6 is also increased in the plasma of COPD patients (Debigare et al., 2003; Godoy et al., 2003; Hageman et al., 2003), especially during exacerbations (Wedzicha et al., 2000). Monocytes from COPD patients release more IL-6 in response to stimulation with LPS than cells from normal subjects (Aldonyte et al., 2003). IL-6 is a marker of inflammation, since it is activated by NF-κB, but its role in inflammation is uncertain, as it has both anti-inflammatory and proinflammatory actions and its effects may be determined by the presence of other cytokines. Crooks S W.et Al.2000 Eur Respir J 2000; 15: 274±280

Persistent Systemic Inflammation is Associated with Poor Clinical Outcomes in COPD: A Novel Phenotype Alvar Agustí et al. for the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators PLoS One. 2012;7(5):e37483

Alvar Agustí et al. for the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators PLoS One. 2012;7(5):e37483

Cefditoren e markers dell’infiammazione polmonare Il trattamento con Cefditoren è associato ad una significativa riduzione di IL 6 F. DI MARCO, F. BRAIDO, P. SANTUS, N. SCICHILONE, F. BLASI European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2014; 18: 321-333

Cefditoren ed efficacia clinica nelle riacutizzazioni di BPCO Dati recenti hanno mostrato come il Cefditoren rappresenti una valida alternativa a levofloxacina nel paziente ambulatoriale con riacutizzazione di BPCO da lieve a moderata Guarigione clinica Percentuali di guarigioni cliniche in pazienti con riacutizzazioni di BPCO trattati con Cefditoren (200 mg b.i.d.) per 5 giorni o levofloxacina (500 mg o.d.) per 7 giorni.

Punti chiave Diagnosi corretta Setting di cure appropriato Terapia adeguata Applicazione di linee guida condivise

Appropriatezza ed organizzazione Intervento giusto al pz giusto Al momento giusto e per il tempo giusto Nel posto giusto Dal professionista giusto Appropriatezza: istruzioni per l’uso. Guida al più ambito indicatore di qualità assistenziale (2009) Antonino Cartabellotta - GIMBE (Gruppo Italiano Medicina Basata sull’Evidenze)

Francesco Ventrella Massimo Errico Grazie