Diagnostica delle linfoadenopatie in età pediatrica XII Corso di formazione Continua in Pediatria Ordine dei Medici di Napoli Sessione di “Ematologia” 9/03/2017 Diagnostica delle linfoadenopatie in età pediatrica Fiorina Casale Servizio di Oncologia Pediatrica Università della Campania “L.Vanvitelli

Diagnostica delle linfoadenopatie L’aumento di volume di linfonodi costituisce un evento molto frequente in età pediatrica La linfoadenomegalia è l’aumento dimensionale di uno o piu’ linfonodi e nella maggior parte dei casi si tratta di un evento transitorio o addirittura fugace e secondario ad affezioni benigne La linfoadenopatia rappresenta,invece,la condizione in cui un linfonodo si ammala di una flogosi acuta o evolve in una patologia cronica o è sede di una infiltrazione

Le Tumefazioni dei linfonodi Frequenza di reperto “fisiologico” di linfonodi palpabili (< 2cm) in età pediatrica ed adolescenziale, in rapporto alla sede anatomica Età latero-cervicale occipitale ascellare inguinale < 2 a 74,7 % 0,68 % 68,9% 92% < 12 a 100% 5,4% 92,7% 100% 13-20 aa 81,9% 5,3% 69,1% 91,4%

Le Tumefazioni dei linfonodi Criteri per interessamento “patologico” di uno o più linfonodi Presenza di una linfoadenomegalia > 2-3 cm in qualsiasi sede ed indipendentemente dalle caratteristiche semeiologiche , persistente per un periodo > 10-15 gg; Presenza di linfonodi apprezzabili in sedi non abituali (sovraclaveare, epitrocleare, poplitea); Presenza di segni di flogosi o di modifiche delle caratteristiche dei linfonodi (forma, consistenza,mobilità).

Meccanismi patogenetici della linfoadenomegalia ESTRINSECO Infiltrazione di cellule estrinseche al tessuto linfatico ed all’architettura linfonodale INTRINSECO Proliferazione dei linfociti o degli istiociti normalmente presenti nel linfonodo

TOSSICO-MEDICANENTOSE Linfoadenomegalie Classificazione eziologica INFETTIVE TOSSICO-MEDICANENTOSE AUTOIMMUNITARIE REATTIVE METABOLICHE NEOPLASTICHE MISCELLANEA

Epidemiologia in rapporto alla eziologia delle linfoadenomegalie Casistica Clinica Pediatrica Bologna 425 pz – (V.Vecchi, R.Burnelli 1997) Burgio 2001

Casistica Clinica Pediatrica Bologna 425 pz–(V. Vecchi, R Casistica Clinica Pediatrica Bologna 425 pz–(V.Vecchi, R.Burnelli 1997) G.R.Burgio 2001

Clasificazione clinica delle linfoadenomegalie Localizzate Generalizzate Interessamento di una singola stazione linfonodale +/- una stazione contigua e/o simmetrica, in genere secondario ad una patologia distrettuale (flogistica o più raramente linfomatosa o metastatica) Compromissione di 2 o più stazioni linfonodali non contigue, associata o meno a sintomi di malattia sistemica e/o ad epatosplenomegalia Distribuzione LN simmetrici LN asimmetrici LN profondi Con segni di colliquazione Senza segni di colliquazione

Iter diagnostico Accurata anamnesi Esame obiettivo Esami ematologici e bioumorali Esami infettivologici-immunologici Ev.Consulenze specialistiche (Orl – Osl) Esami strumentali

Cosa chiedere al genitore per orientarsi nel successivo work up diagnostico di una linfoadenomegalia ? Da/In quanto tempo è comparsa ? E’ andata crescendo di volume, è stabile o è in riduzione ? E’ o è stata dolente ? E’ la prima volta che si verifica una manifestazione del genere? Si sono registrati altri sintomi di accompagnamento? Ha modificato la sua consistenza (ad es. rammollimento) ?.

(fisiologica,patologica prossima e remota) Anamnesi personale (fisiologica,patologica prossima e remota) - Epoca di comparsa e durata della linfoadenomegalia - Assunzione di latte o latticini, carni crude o vegetali - Contatti con animali domestici (gatto), punture di insetti - Recenti viaggi in zone tropicali/somministrazione di vaccini - Microtraumi o corpi estranei ( es. schegge di legno) Sintomi sistemici di accompagnamento (calo ponderale, sudorazione profusa, astenia, anoressia, dolori ossei e/o muscolari, febbre, esantema etc) - Eventuale assunzione di farmaci ( idantoina, isoniazide….)

Esame obiettivo Attenta valutazione delle stazioni linfonodali coinvolte e la sede di cui i linfonodi sono tributari Caratteristiche semeiologiche dei linfonodi: -sede - dimensioni - consistenza - mobilità -numero – simmetria -presenza o meno di segni di flogosi (arrossamento, calore, dolore) o di colliquazione -eventuale presenza di lesioni cutanee Esame clinico completo per valutare: eventuale epato-splenomegalia condizioni di sanguificazione manifestazioni emorragiche a carico della cute e/o delle mucose

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati Segni o sintomi associati

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Il linfonodo si definisce anormale se presenta diametro maggiore di: 2 mm in sede sopraclaveare 5 mm in sede preauricolare o epitrocleare 1 cm in sede cervicale o ascellare 1,5 cm in sede inguinale

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Nel 44% dei bambini sani sotto i 5 anni sono normalmente palpabili linfonodi nelle seguenti sedi : Laterocervicali Ascellari Inguinali Occipitali Retroauricolari Di norma non sono palpabili i linfonodi: •Preauricolari •Sopraclaveari •Epitrocleari •Poplitei

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Segni o sintomi associati

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Caratteristiche cliniche Caratteristiche della Tumefazione - Dimensioni - Sede - Consistenza - Mobilità - Dolenzia e dolorabilità - Velocità di crescita - Segni locali di flogosi (includenti dolore / dolorabilità, cute sovrastante calda o arrossata) Caratteristiche della linfadenopatia - Forma acuta/subacuta o cronica - Forma localizzata o generalizzata - Forma mono o bilaterale Segni o sintomi associati

Segni clinici d’allarme (che inducono a consultare l’oncologo pediatra) Caratteristiche della linfoadenomegalia Dimensioni: ogni linfonodo > 2 cm è meritevole di attenzione (anche linfonodi piccoli se in sedi sospette) Sede: regione sovraclaveare, epitrocleare, poplitea, preauricolare Semeiologia: modifica nel tempo delle caratteristiche (forma, consistenza, mobilità) Persistenza: periodo superiore alle 2-4 settimane Associazione con: -epato-splenomegalia -masse addominali /mediastiniche -sintomatologia respiratoria -pallore e/o manifestazioni emorragiche

Di quali neoplasie una linfoadenomegalia può rappresentare l’esordio? - Leucemie - Linfomi Hodgkin e non Hodgkin - Istiocitosi a cellule di Langerhans - Rabdomiosarcomi (metastasi) -Neuroblastomi (metastasi) -Tumori della tiroide (metastasi)

Esami di laboratorio e strumentali Esami di I livello Es.Emocromocitometrico con formula leucocitaria Indici di flogosi (VES,PCR) Esami batteriologici ( esami colturali e sierologici) Ricerca di Ab Antivirali Ig M – IgG (per EBV,CMV,HIV etc) “ “ Ab Antiprotozoari IgM – IgG (TOXOPLASMA – LEISHMANIA) Ricerca di autoanticorpi LDH - Ferritinemia - Cupremia Profilo epato-renale – immunologico -coagulativo Ecografia loco-regionale

Esami di II livello Esami di III livello Rx torace (AP-LL) TC e/o RMN regione interessata Ab Anti-Bartonella Henselae (IgM - IgG) Tine test / doppia Mantoux / multitest Esami di III livello Mieloaspirato Biopsia linfonodale Agoaspirato linfonodale ?

Quando deve intervenire il chirurgo? Adenoflemmone Linfoadenite da Micobatteri atipici Linfoadenopatia di sospetta natura neoplastica

Agoaspirato linfonodale L’agoaspirato è un esame rapido,di solito ecoguidato, poco invasivo,che non richiede anestesia generale ed è privo di effetti collaterali. Ha tuttavia dei limiti ed una certa percentuale di insuccessi. Prof. Maurizio Guglielmi: “l’agoaspirato si sta imponendo come l’esame di scelta, semplice, accurato e rapido. La biopsia chirurgica verrà programmata in un secondo tempo sia per i linfonodi maligni alla citologia sia per quelli dubbi” A sostegno:110 agoaspirati  2 falsi positivi ed 1 falso negativo Prof. Giuseppe Masera: “ oggi è prevalente l’orientamento verso l’escissione chirurgica in quanto l’agoaspirato può far evidenziare un quadro di tipo infiammatorio aspecifico che non può escludere la presenza di una patologia neoplastica” A sostegno: 73 casi  9 agoaspirati seguiti da escissione del linfonodo  in 3 casi di “linfoadenite reattiva” 2 LH ed 1 LNH con ritardo diagnostico di 47, 150 e 60 giorni rispettivamente

Biopsia linfonodale Indicazioni Linfoadenopatie di dimensioni superiori ai 2 cm e/o in una sede sospetta, persistenti dopo un periodo di osservazione di 4-5 settimane . Linfoadenopatie, che non hanno ricevuto diagnosi dopo gli esami di I e II livello, le cui dimensioni non regrediscono, ma aumentano. La biopsia è urgente se il sospetto di malignità è elevato

Biopsia linfonodale Modalità La biopsia va programmata dall’oncologo pediatra di concerto con il chirurgo pediatra ed il patologo E’ necessario asportare per intero non il linfonodo più grande ma quello nella sede più sospetta anche se meno accessibile Il materiale fresco, non fissato né immerso in liquidi, va inviato immediatamente al patologo

Development of an algorithm for the management of cervical lymphadenopathy in children: consensus of the Italian Society of Preventive and Social Pediatrics, jointly with the Italian Society of Pediatric Infectious Diseases and the Italian Society of Pediatric Otorhinolaryngology. Chiappini E, Camaioni A, Benazzo M, Biondi A, Bottero S, De Masi S, Di Mauro G, Doria M, Esposito S, Felisati G, Felisati D, Festini F, Gaini RM, Galli L, Gambini C, Gianelli U, Landi M, Lucioni M, Mansi N, Mazzantini R, Marchisio P, Marseglia GL, Miniello VL, Nicola M, Novelli A, Paulli M, Picca M, Pillon M, Pisani P, Pipolo C, Principi N, Sardi I, Succo G, Tomà P, Tortoli E, Tucci F, Varricchio A, de Martino M, Italian Guideline Panel For Management Of Cervical Lymphadenopathy In Children.Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(12):1557-67 33

Linee-guida Italiane per la Gestione della linfoadenopatia (LC e collo) in età pediatrica 34

Linfoadenopatie Casistica del servizio di Oncologia Pediatrica Sun (gennaio 2013-dicembre 2016) N° di pazienti osservati  237 Caratteristiche dei pazienti: 237 soggetti (163 M vs 74 F  Rapporto 2:1) Età compresa tra 0–19 anni (media 6 aa e 5 mesi) Stazioni linfonodali singole: 63 (26.5%) Stazioni linfonodali multiple:174 (73.5%) Sono stati esclusi dalla casistica i pazienti con sintomi sistemici di emopatia acuta

Linfoadenopatie: la nostra casistica Caratteristiche dei pazienti: 237 Bambini (163 M vs 74 F) Età media 6.5 anni ( range 0 – 19 anni) Stazioni linfonodali singole: 63 (26.5%) Stazioni linfonodali multiple:174 (73.5%)

Linfoadenopatie Eziologia Altre cause: 8 (3.4%): 3 Linfoadeniti granulomatose necrotizzanti, Ranula, Costola sovrannumeraria, Venoma giugulare,Lipoma, Reazione vaccino MPR

Eziologia infettiva Batterica Virale Protozoaria N° casi 84 = 66,6% EBV 60,7% CMV 46,4% Herpes virus 14,2% Rosolia 3,5% Vaccino MPR 2,3% TOXOPLASMA 100%

Infezioni in fase attiva (54.9%) Eziologia Infettiva Infezioni in fase attiva (54.9%) Infezioni pregresse (45.1%) EBV SBEGA TOXO S.AUREUS ALTRE

Etiologia N° Casi % Infettive 126/206 61,1 % Neoplastiche 35/206 16,9 % Batteriche 34 26,9% Virali 84 66,6% Protozoarie 8 6,3% Reattive 33/206 16 % Miscellanea 12/206 5,8 %

Eziologia Neoplastica Totale: 43

Segni e sintomi Pazienti senza segni e/o sintomi (48.9 %) Febbre o febbricola 27.7 % Sintomi e segni respiratori 17.2 % Inappetenza 6.1 % Astenia 5.5 % Calo ponderale 4.9 % Sudorazione Dolore Epatomegalia Splenomegalia 4.3 % Altri 20.9 % Pazienti senza segni e/o sintomi (48.9 %) Pazienti con segni e/o sintomi (51.1 %)

Distribuzione delle sedi di esordio retro- auricolare 6,3 % (N°13) sovraclaveare 5,5% (N°12) angolo-sotto- mandibolare 32,5 % (N°67) laterocervicale 49,5 % (N°102) Mediastino 5,6% (N°12) ascellare 11,6% (N°24) addominale 8,2% (N°17) inguinale 18,4% (N°38)

Distribuzione delle sedi Laterocervicale 102 49,5 % Retroauricolare 13 6,3 % Sovraclaveare 12 5,6 % Angolo-sottomandibolare 67 32,5 % Ascellare 24 11,6 % Addominale 17 8,2% Inguinale 38 18,4 % N° casi % Mediastino 12 5,6 % 88,3%

IPERPLASIA ASPECIFICA Linfoadenopatie BIOPSIA LINFONODALE 20,3% (42/206) IPERPLASIA ASPECIFICA REATTIVA 11,9% (5/42) NEOPLASIE 83,3% (35/42) EPITELIOMA DI MALHERBE 4,7% (2/42) 31 LH e LNH 1 Ca Tiroide, 1 Ca Rinofaringeo 1 Adenoma pleiomorfo parotide, 1 Istiocitosi Rosai-Dorfman

Linfoadenopatie AGOASPIRATO LINFONODALE 3/206 1 Iperplasia reattiva aspecifica * 1 Linfoma di Hogkin * 1 Linfoadenite batterica * Successivamente è stata eseguita una biopsia

Streptococco β.E.G.A

Linfoma di Hodgkin

Linfoma Non Hodgkin

Carcinoma tiroideo metastatico

Collaborazione tra Pediatra di base Oncologo pediatra Chirurgo pediatra Si evitano : Accertamenti non necessari Ritardi diagnostici Terapie non idonee

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

ALPS: la nostra casistica Paziente Età alla diagnosi Sesso Sintomo d’esordio Altre patologie auoimmuni Doppi neg Genetica apoptosi Patologia oncologica PA 12.6 F splenomegalia Tiroidite 8% neg SR 13.9 M linfoadenomegalia 5% FAS pos Sospetto LNH CT 7 piastrinopenia 5.3% BM 8.3 7% TM 10.3 Evans 2% PS 7.9 2.7% AC 6.8 AEA 7.8%

La sindrome linfoproliferativa autoimmune Required     Chronic (> 6 months), nonmalignant, noninfectious lymphadenopathy or splenomegaly or both      Elevated CD3+TCRαβ+CD4−CD8− DNT cells (≥ 1.5% of total lymphocytes or 2.5% of CD3+ lymphocytes) in the setting of normal or elevated lymphocyte counts Accessory     Primary         Defective lymphocyte apoptosis (in 2 separate assays)         Somatic or germline pathogenic mutation in FAS, FASLG, or CASP10   Secondary         Blood. 2010 Oct 7; 116(14)