Università degli Studi di Catania U. O. P. I. Psichiatria - A. O. U Università degli Studi di Catania U.O.P.I. Psichiatria - A.O.U. Policlinico -Vittorio Emanuele Insonnia e disturbi dell’umore Dott.ssa Beatrice Petrosino

Psychiatric Disorders and Sleep Issues. Sutton EL. Med Clin North Am 2014 Sep;98(5):1123-1143. L’insonnia può essere definita come una reiterata difficoltà ad iniziare e/o mantenere il sonno, tale da risultare di durata e/o qualità insoddisfacente. In particolare, chi soffre di insonnia, riferisce uno o più dei seguenti disturbi relativi al sonno: difficoltà dell’addormentamento, difficoltà a mantenere il sonno, risvegli precoci al mattino, sonno cronicamente non ristoratore o di scarsa qualità.

DISTURBI PSICHICI E COGNITIVI IN AGGIUNTA AI SINTOMI NOTTURNI, SONO PRESENTI ANCHE SINTOMI DIURNI, OGNUNO DEI QUALI PUÒ PRODURRE UN DETERIORAMENTO FUNZIONALE: DISTURBI PSICHICI E COGNITIVI diminuita capacità di attenzione e di concentrazione, diminuita vigilanza e reattività agli stimoli turbe della memoria perdite transitorie della coscienza (microsonni o “lapses”) alterazioni emotive e del tono dell’umore (ansietà, irritabilità, disforia, ipocondria) manifestazioni di tipo psicotico: allucinazioni, depersonalizzazione, dissociazione, deliri, disorientamento spazio-temporale. DISTURBI FISICI Astenia vertigini cefalee alterazioni dei riflessi e del tono muscolare abbassamento della soglia del dolore aumento della temperatura corporea e del metabolismo energetico diminuzione globale dell’efficienza dell’individuo maggiore incidenza delle malattie psi- cosomatiche collegate allo stress (ipertensione, ulcera gastrica, colon irritabile, disturbi anginosi, ecc.). pura conseguenza dello stato di insonnia (specie se grave e persistente che possono essere conseguenza diretta dello scarso e/o cattivo sonno (ad es. la cefalea) o essere causati dallo stato di stress psicofisico indotto dall’insonnia (in alcuni soggetti predisposti, in insonnie particolarmente gravi o provocate sperimentalmente).

Epidemiologia L’insonnia è il disturbo del sonno più comune e diffuso in tutto il mondo. I dati sulla prevalenza nella popolazione generale varia dal 10% a oltre il 50% e questa disomogeneità è legata alla definizione utilizzata e alla modalità di rilevamento dei dati. Nell’ambito della medicina generale italiana i due studi principali, Morfeo1 (2000) e Morfeo 2 (2003), evidenziarono una prevalenza media dell’insonnia del 52% (64%-40%). Vennero identificati come fattori di rischio per l’insonnia: la depressione, patologie d’organo, il sesso femminile, la disoccupazione, basso livello di istruzione, età avanzata.

Dati più recenti di Health Search (HS), hanno mostrato una prevalenza dell’insonnia pari al 5,61%, in aumento rispetto al 3,3 % del precedente dato riferito al 2010 ma anche rispetto al 4,3 del 2006. La discrepanza tra i dati HS e quelli dello studio Morfeo può essere dovuta sia al fatto che nello studio Morfeo l’insonnia veniva ricercata attivamente, sia a una scarsa segnalazione dell’insonnia. Il dato più appropriato per un confronto corretto è quello con la prevalenza dell’insonnia clinicamente significativa/cronica (10-13%), che evidenzia una distanza inferiore dai dati HS. la prevalenza di insonnia è maggiore nelle donne (6,86% vs. 4,27%) e maggiore nei pazienti anziani, fino ad arrivare all’11,47% negli ultra 65enni.

FATTORI PREDISPONENTI ALCUNI FATTORI PREDISPONENTI, PRECIPITANTI, E CONTINUATIVI SONO COINVOLTI IN DIVERSI MOMENTI IN CORSO DI INSONNIA FATTORI PREDISPONENTI personalità ciclo sonno-veglia ritmo circadiano meccanismi di adattamento Età FATTORI PRECIPITANTI situazionale ambientale Patologie d’organo psichiatrico farmaci FATTORI CONTINUATIVI condizionamento abuso di sostanze ansia da prestazione scarsa igiene del sonno Cognitive and Behavioral Practice 19 (2012) 101–115

Psychiatric Disorders and Sleep Issues. Sutton EL. Med Clin North Am 2014 Sep;98(5):1123-1143. È tradizione pensare all'insonnia come a un sintomo e non come a un disturbo in sé. Per questo motivo l’obiettivo del trattamento è stato individuato quasi sempre in quei fattori che potevano sottendere l’insonnia e che ne causavano la sintomatologia. quindi, trattando efficacemente i disturbi primari, si sarebbe ottenuto anche il miglioramento dell’insonnia.   e3e3e

Questa prospettiva è stata messa in discussione nell’ambito della ricerca sul sonno per le seguenti acquisizioni scientifiche: L’insonnia rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di disturbi psichici al primo esordio L’insonnia spesso non si risolve nonostante siano state trattate con successo condizioni psicopatologiche primarie L’insonnia è un fattore di rischio per le recidive dei disturbi psichici La terapia cognitivo-comportamentale si è rivelata efficace sia contro l’insonnia come sindrome che come sintomo in comorbidità con altre psicopatologie. e3e3e

Per tale motivo nel DSM-5 è stato introdotto il Disturbo da Insonnia con la specifica di eventuali condizioni cliniche in comorbidità, sostituendo la vecchia distinzione tra insonnia primaria e insonnia correlata ad altri disturbi medici o psichici . Infatti l’insonnia che si manifesta nel contesto di un disturbo psichiatrico o di una condizione medica generale non è semplicemente una forma “secondaria”, soprattutto se assume un decorso cronico. In tal caso richiede una diagnosi separata e va trattata come un disturbo indipendente.

Disturbo da Insonnia nel DSM-5 Nel definire il “disturbo da insonnia” viene data rilevanza all’ insoddisfazione riguardo la quantità o la qualità del sonno associata a uno o più dei seguenti sintomi: difficoltà a iniziare il sonno (latenza di sonno soggettiva > di 20-30 min); difficoltà a mantenere il sonno (risvegli frequenti o problemi a riaddormentarsi dopo essersi svegliati, tempo di veglia successivo all’inizio del sonno > 20- 30 min); risveglio precoce al mattino con incapacità di riaddormentarsi (risveglio anticipato di almeno 30 min rispetto all’orario prestabilito e prima che il tempo complessivo di sonno abbia raggiunto le 6 ore e mezzo). Si sottolinea inoltre che l’alterazione del sonno è causa di disagio clinicamente significativo o compromissione del  funzionamento in ambito sociale, lavorativo, scolastico, comportamentale. Viene invece eliminato il criterio di “sonno non riposante” come indicatore/sintomo di insonnia. I criteri temporali sono stati definiti in maniera più rigida (il disturbo deve presentarsi almeno 3 volte la settimana e deve persistere per almeno 3 mesi);

Disturbo da Insonnia nel DSM-5 Specificare se: Comorbilità con un disturbo mentale non correlato al sonno, compresi i disturbi da uso di sostanze Comorbilità con un’altra condizione medica Comorbilità con un altro disturbo del sonno Il 40-50 % degli individui con insonnia presenta anche una comorbilità con un altro disturbo mentale. Episodico ( i sintomi durano per almeno un mese, ma meno di 3 mesi) Cronico (I sintomi durano per almeno 3 mesi o più) Ricorrente ( due o più episodi nell’arco di un anno)

LA NUOVA CLASSIFICAZIONE RICONOSCE LA NATURA BIDIREZIONALE E RECIPROCAMENTE INTERATTIVA TRA DISTURBI DEL SONNO E CONDIZIONI PSICHIATRICHE O SOMATICHE CONCOMITANTI

È STATO RISCONTRATO UN ALTO TASSO DI COMORBILITÀ TRA L'INSONNIA CRONICA E DISTURBI MEDICI E PSICHIATRICI. Nel 2002 secondo la US National Health Interview Survey, gli individui con insonnia avevano la probabilità di presentare ansia o depressione, cinque volte maggiore rispetto al resto della popolazione. Allo stesso modo, la US National Comorbidity Survey ha dimostrato che l'insonnia ha una frequente comorbilità con ansia, disturbi dell'umore, del controllo degli impulsi e disturbi provocati dall'abuso di sostanze.

I DISTURBI DELL’UMORE RAPPRESENTANO UNA DELLE PRINCIPALI CAUSE DI INSONNIA (25-30%). J. F. Pagel et al., Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001

depressione sotto soglia. L’insonnia spesso si manifesta come sintomo di una depressione sotto soglia. (Judd, 1994)

È ampiamente riconosciuto che la depressione maggiore è accompagnata da disturbi della continuità del sonno fino al 90% degli individui afflitti.

Un recente studio ha indicato che in pazienti ambulatoriali che effettuano un trattamento per la depressione maggiore in contesti clinici tipici, i sintomi dell’insonnia sono molto comuni, non trattati, e indicativi di una depressione più grave.

L’insonnia nei soggetti depressi (più spesso di tipo centrale o terminale) preannuncia spesso l’esordio del disturbo dell’umore, ne accompagna il decorso e la sua scomparsa costituisce un indice predittivo di remissione.(Cassano, 2002) Tipico è il risveglio precoce: il soggetto si addormenta presto ma, dopo un sonno in genere poco ristoratore, si sveglia nel cuore della notte o nel primo mattino in una condizione di intensa angoscia, con grande difficoltà a riprendere sonno; talvolta vi è difficoltà anche o solo nell’addormentamento. Sono presenti inoltre stanchezza al risveglio e durante la giornata fino al tardo pomeriggio, il paziente diventa “ossessionato” dal sonno. La mancanza ostinata di sonno è considerata un fattore di rischio suicidario. (Cassano, 2008).

I disturbi del sonno sono una parte importante di un disturbo depressivo infatti sono inclusi in tutti i manuali diagnostici ed in tutte le scale per la depressione: La Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), consiste di 10 items, uno dei quali ( l’item 4) valuta la riduzione della durata o della profondità del sonno. L’ Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) include tre items (su 17) inerenti l’insonnia considerata secondo il tempo di inizio durante la notte. Il DSM-5 considera l’ insomnia o l’ipersonnia, quasi ogni giorno per un periodo di almeno 2 settimane, come uno dei 9 sintomi del disturbo depressivo maggiore.

INSONNIA DEPRESSIONE Sleep Medicine Reviews 14 (2010) 35–46 Una comorbidità sequenziale suggerisce una relazione causale tra insonnia e depressione. Si ritiene che la depressione sia causalmente correlata all’insonnia, perché quest’ultima precede la depressione. Tuttavia, la comorbidità sequenziale non preclude l’esistenza di cause comuni per entrambi i disturbi. età avanzata genere femminile stato civile disoccupazione stress supporto sociale scadente INSONNIA DEPRESSIONE

CRONICA ATTIVAZIONE DELLO STRESS SYSTEM Sleep Medicine Reviews 14 (2010) 35–46 Sia nell’insonnia che nella depressione è stata trovata un’aumentata attività dei meccanismi che promuovono il risveglio, nota anche come “iperarousal” o stato di ipervigilanza. LIFE STRESS IPERAROUSAL (IPERATTIVITÀ DELL’ ASSE HPA, CRH E AUMENTO DELL’ATTIVITÀ METABOLICA, AUMENTO DELLA FC.) CRONICA ATTIVAZIONE DELLO STRESS SYSTEM INSONNIA

Sleep Medicine Reviews 14 (2010) 35–46 Nella depressione maggiore a causa di un funzionamento cognitivo disadattativo, la reazione di arousal è mantenuta nonostante l’allontanamento della situazione stressogena. Lo stress induce risposte di arousal che coinvolgono l’asse HPA, il locus coeruleus e il sistema nervoso autonomo, presenti nei pazienti depressi. LIFE STRESS IPERAROUSAL (HPA AXIS, LOCUS COERULEUS, SNA) IPERATTIVITÀ DELL’ASSE HPA DEPRESSIONE L’IPERATTIVITÀ DELL’ASSE HPA È CORRELATA AI DISTURBI DELLA CONTINUITÀ DEL SONNO E AI DEFICIT DEL SONNO AD ONDE LENTE CHE SI RISCONTRANO IN ENTRAMBI I DISTURBI

Sleep Medicine Reviews 14 (2010) 35–46 Esistono forti evidenze che i neuroni che generano il sonno REM siano sotto l’opposta influenza dell’input inibitorio di NA e di quello eccitatorio dell’Acetilcolina. La somministrazione di farmaci che incrementano la trasmissione colinergica inducono segni di disinibizione del sonno REM, un aumentato tasso di risvegli e dell’arousal, in pazienti depressi. Iperarousal prolungato porta a disinibizione REM tramite l’ipersecrezione di CRH, dal momento che CRH inibisce i neuroni 5HT del rafe dorsale e reprime l’espressione del gene per il recettore 5HT1a. La disinibizione del sonno REM è mediata dall’iperattività del sistema del CRH. La vulnerabilità genetica alla depressione implica una risposta anomala dell’asse HPA, e di conseguenza una disinibizione del sonno REM. Questo meccanismo fisiopatologico potrebbe spiegare la comorbidità sequenziale tra insonnia e depressione (l’insonnia precede la depressione) e la relazione causale tra i due disturbi, in quanto l’insonnia stessa rinforza l’iperarousal scatenato da fattori di rischio ambientali come lo stress.

un avanzamento di fase del sistema circadiano, I soggetti depressi sono caratterizzati inoltre da: desincronizzazione interna dei ritmi biologici tra di loro e verso cicli esterni (giorno/notte), un avanzamento di fase del sistema circadiano, un’anomalia primaria del sistema generatore del bioritmo della melatonina. Una scadente igiene mentale e del sonno, ad esempio pattern di sonno e di risveglio irregolari, o eventi di vita stressanti, quando disturbano il ritmo circadiano, aumentano la predisposizione alla depressione.

Il cronotipo, che rappresenta il tipo circadiano di preferenza individuale per il riposo e l’attività, si ritiene che sia implicato nella depressione. Il tipo serale ha una grande variabilità nel sonno e possibili disfunzioni che contribuiscono allo sviluppo dell’insonnia. Il cronotipo potrebbe essere usato come marker clinico per identificare individui vulnerabili con un alto rischio di nonremissione, che necessitano di un trattamento personalizzato secondo la propria tipologia circadiana (light therapy, sleep deprivation, e antidepressivi melatonergici).

Le alterazioni del sonno sono tra le lamentele cliniche e le alterazioni biologiche più diffuse in caso di depressione. Queste alterazioni includono: una latenza REM abbreviata; un prolungamento del primo periodo REM; un aumento del numero dei movimenti oculari (REM densità) durante il sonno; un'attenuazione di sonno ad onde lente.

Alcuni autori ritengono che le anomalie del sonno REM scompaiano insieme al miglioramento dell’umore, e la struttura del sonno possa ristabilirsi completamente dopo la remissione. Tuttavia, anomalie persistenti del sonno REM e del sonno ad onde lente, sono state trovate anche durante la remissione, aumentando il rischio di recidiva e ricorrenza.

ANTIDEPRESSIVI E INSONNIA J. F. Pagel et al., Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001 Ci sono diverse anomalie del sonno nella depressione e in altri disturbi psichiatrici. Tali anomalie vengono parzialmente modificate da farmaci efficaci nel trattamento di tali disturbi. Infatti tali farmaci agiscono in maniera non uniforme. (Le Bon O. Dialogues Clin Neurosci. 2005)

Gli antidepressivi possono essere divisi in sedativi, attivanti e neutrali. Triciclici come amitriptilina, doxepina, nortriptilina , trimipramina. NaSSAs come mianserina e mirtazapina. Antagonisti del recettore della serotonina 5HT-2 e inibitori del reuptake (SARIs) come trazodone e nefazodone promuovono il sonno mediante un’azione antagonistica con il recettore H1 e i recettori 5HT2A. Trazodone e Mirtazapina aumentano inoltre il sonno ad onde lente. L’Agomelatina promuove il sonno non attraverso un’azione sedativa ma attraverso la resincronizzazione dei ritmi circadiani. Questo effetto è mediato dall’azione agonista sui recettori MT1 e MT2 e azione antagonista sui recettori 5HT2 della serotonina. Sleep as a biomarker for depression, Wichniak 2013.

Gli antidepressivi possono essere divisi in sedativi, attivanti e neutrali. Triciclici come imipramina, desipramina, Proptylina IMAO SNRI come venlafaxina e duloxetina NRI come reboxetina e norepinefrina NDRI come buproprione SSRI, specialmente fluoxetina e paroxetina e sertralina, citalopram e escitalopram, che possono disturbare la qualità del sonno come effetto avverso relativo all’attivazione dei recettori 5 HT-2. Sleep as a biomarker for depression, Wichniak 2013.

Ripu D. et al., Sleep Medicine Reviews, 2004

I pazienti depressi che soffrono di insonnia possono avere una depressione più grave, non solo a causa della loro insonnia, ma anche perché peggiora gli altri sintomi della depressione, quali: anedonia, letargia, e scarsa concentrazione. I disturbi del sonno sono associati ad una scarsa risposta al trattamento della depressione: uno studio recente ha scoperto che la presenza di insonnia predice un decorso più prolungato della depressione e delle cure primarie tra gli adulti più anziani. I DISTURBI DEL SONNO SONO UN SINTOMO RESIDUO COMUNE DOPO TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE E MARKERS DI FUTURA RECIDIVA DI DEPRESSIONE MAGGIORE

Un sonno insufficiente, poco ristoratore o presente in momenti inappropriati della giornata, determina un calo nel rendimento lavorativo e nel funzionamento sociale, un deterioramento cognitivo, aumenta le tensioni emotive, la reattività in ambito familiare e lavorativo, può danneggiare lo stato di salute e condurre a un ricovero ospedaliero e, secondo alcuni studi, a un aumentato rischio di mortalità.

Prevalence and clinical correlates of co-occurring insomnia and hypersomnia symptoms in depression Adriane M. Soehner, M.A; Katherine A. Kaplan, and Allison G. Harvey, 2014 L’insonnia e l’ipersonnia si presentano insieme nel 27.7% dei pazienti con passati episodi depressivi, soprattutto nel disturbo bipolare e nel DDM con distimia. Questi pazienti hanno depressione più grave ed un più alto tasso di disturbi del controllo degli impulsi ed ideazione suicidaria. Inoltre hanno più alti tassi di abuso di sostanze e tentati suicidi. Si rivolgono più frequentemente ai dipartimenti di salute mentale, ai medici di famiglia e assumono antidepressivi.

INSONNIA E DISTURBO BIPOLARE Nel paziente maniacale, il pattern di sonno è profondamente compromesso. In alcuni casi prevale la difficoltà di addormentamento, in altri il risveglio mattutino molto precoce. La caratteristica fondamentale è la totale assenza di ogni disturbo soggettivo: la riduzione di sonno non è percepita come insonnia, ma come una gratificante riduzione della necessità di dormire, dovuta alla straordinaria efficienza della propria salute. Nel maniacale l’insonnia anticipa l’inizio dell’espansione dell’umore solo di una o poche notti a differenza dei 15-20 giorni o delle settimane che precedono l’esordio depressivo. Analogamente a quanto accade per il disturbo depressivo, il ritorno a una “normale” lunghezza di sonno è tra i segni che preannunciano la remissione dell’episodio maniacale. (Cassano,2009)

Il trattamento appropriato per l’insonnia comprende sia l’intervento farmacologico che comportamentale I trattamenti non farmacologici includono: Tecniche comportamentali come l’igiene del sonno; Tecniche di rilassamento; Controllo dello stimolo; Restrizione del sonno; Terapie cognitive.

Gli obiettivi del trattamento farmacologico sono simili a quelli delle terapie comportamentali: migliorare la qualità e la quantità del sonno e il funzionamento diurno, ridurre il tempo di latenza del sonno e aumentare il sonno totale. I fattori che determinano la scelta dei farmaci da utilizzare sono: Pattern dei sintomi Obiettivi terapeutici Risposta a terapie precedenti Preferenza del paziente Costi Disponibilità di altri trattamenti Comorbidità Controindicazioni Interazioni con terapie concomitanti Effetti collaterali

Benzodiazepine e agonisti del recettore per le benzodiazepine (BzRAs) rappresentano alternative sicure che mostrano benefici a lungo termine. Questi agenti agiscono attreverso il legame con il recettore GABA di tipo A e sono efficaci nel promuovere l’inizio del sonno. Agenti ipnotici con emivita breve (es, triazolam, zaleplon, and zolpidem) riducono la latenza dell’addormentamento. Gli agenti con emivita lunga sono efficaci nella riduzione di risvegli notturni ma possono portare sedazione e riduzione del funzionamento quotidiano.

S Schutte-Rodin et al,Journal of Clinical Sleep Medicine, 2008

La scelta dell’ipnotico deve considerare la farmacocinetica della molecola in relazione al tipo di insonnia, alla eventuale co-somministrazione di farmaci ed all’età del paziente. Il dosaggio deve essere adeguato alla minima dose efficace, che negli anziani è minore di quella necessaria nel giovane. Per alcune BZD (lormetazepam e triazolam) sono disponibili formulazioni in gocce che permettono una maggiore flessibilità nell’individuazione del dosaggio minimo efficace che può risultare significativamente inferiore (20%) rispetto a quello ottenibile con compresse.

STEPS TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Benzodiazepine a breve/intermedia emivita o ipnotici non benzodiazepinici o ramelteon (zaleplon, zolpidem, eszopiclone, triazolam, temazepam): Approccio terapeutico di prima scelta. Benzodiazepine alternative: in caso che un paziente non risponda bene al trattamento iniziale, è appropriato utilizzare una differente molecola della stessa classe. Antidepressivi sedativi a basse dosi: in caso di fallimento terapeutico o in comorbidità alla depressione possono essere utili antidepressivi sedativi a basse dosi (es. mirtazapina, trazodone) Combinazioni di benzodiazepine ed antidepressivi Altri farmaci Prescrizione droghe – non raccomandate come ad esempio i barbiturici

Questa qua se proiettata è abbastanza visibile Questa qua se proiettata è abbastanza visibile. Credo che sia uno schema utile.

L’insonnia è un fattore di rischio per l’inizio di depressione e la recidiva dopo il trattamento. Il trattamento precoce dell’insonnia può prevenire lo sviluppo di disturbi dell’umore. Per i pazienti affetti da disturbo depressivo in comorbidità con un disturbo da insonnia è raccomandato, oltre ad un trattamento cognitivo comportamentale, la terapia farmacologica con antidepressivi sedativi insieme a basse dosi di benzodiazepine o ipnotici non benzodiazepinici. (Jindal & thase, 2004; wichniak et al., 2012)

Grazie per l’attenzione!