Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico PADIGLIONE SACCO UOC di Malattie Cardiovascolari UOS Unita’ Coronarica Ferdinando M. Massari LE INTERAZIONI TRA FARMACI : QUANDO IL MIX DIVENTA RISCHIO

Si verifica una interazione tra farmaci quando gli effetti di un farmaco vengono modificati dalla presenza di un altro farmaco …

Si verifica una interazione tra farmaci quando gli effetti di un farmaco vengono modificati dalla presenza di un altro farmaco … e non solo

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE le interazioni sono un fenomeno per cui gli effetti di un farmaco vengono modificati in presenza: 1)    di un altro farmaco, 2)    di un prodotto a base di erbe 3)    di alimenti o bevande, 4)    di sostanze chimiche presenti nell’ambiente

82 % 58 % 13 % 2 5 7

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE le interazioni farmaco – farmaco Intensificazione degli effetti a) effetti terapeutici aumentati (positivo) b) effetti avversi aumentati Riduzione degli effetti a) effetti terapeutici ridotti b) effetti avversi ridotti Creazione di una nuova risposta (alcol – disulfiram)

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Diretta chimica o fisica Farmacocinetica alterato assorbimento alterata distribuzione (competizione per il legame alle proteine, alterazione PH extra cellulare ) Alterato metabolismo (citocromi) Alterata escrezione renale Interazioni che coinvolgono la glicoproteina-P

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Farmacodinamiche interazione sullo stesso recettore interazioni risultanti da azioni su siti separati Tossicita’ combinata

Interazioni farmacologiche : chi e’ il primo attore ?

Falanga A. 2015

Il citocromo P-450 è una superfamiglia di isoenzimi epatici che, trasferendo elettroni, catalizzano l'ossidazione di molti composti di origine endogena oltre ai farmaci eventualmente assunti (metabolismo di fase I). Gli elettroni vengono forniti dalla NADPH-citocromo P-450 reduttasi che trasferisce elettroni dal nicotinamide adenin dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) al citocromo P-450

ELIMINAZIONE DEI SUBSTRATI INDUTTORE INIBITORE CYP450 ACCELLERA RALLENTA ELIMINAZIONE DEI SUBSTRATI

AMIODARONE DILTIAZEM VERAPAMIL CLARITROMICINA OMEPRAZOLO SERTRALINA Iperico AMIODARONE DILTIAZEM VERAPAMIL CLARITROMICINA OMEPRAZOLO SERTRALINA FLUOXETINA SUCCO POMPELMO CAMOMILLA

Interazioni farmacologiche : chi e’ la prima attrice?

Interazioni farmacologiche : chi e’ la prima attrice?

I farmaci che hanno effetto di induzione sulla PGP hanno il seguente effetto su altri farmaci

Farmaci Inibitori della P-glicoproteina Acebutololo Amiodarone Atorvastatina Azitromicina Bromocriptina Celiprololo Chinidina Chinina Ciclosporina Claritromicina Daunorubicina Dipiridamolo Sertralina Simvastatina Spinosad Spironolattone Tacrolimus Talinololo Tamoxifene Terfenadine Verapamil Vinblastina Vincristina

Farmaci Inibitori della P-glicoproteina Acebutololo Amiodarone Atorvastatina Azitromicina Bromocriptina Celiprololo Chinidina Chinina Ciclosporina Claritromicina Daunorubicina Dipiridamolo Sertralina Simvastatina Spinosad Spironolattone Tacrolimus Talinololo Tamoxifene Terfenadine Verapamil Vinblastina Vincristina Inoltre alcuni prodotti naturali contengono molecole inibitrici della gp-P, come il succo d’arancia, di pompelmo e d’uva.

INDUCONO O INIBISCONO LA GLICOPROTEINA P FARMACI INDUTTORI DELLA gp-P : desametazone efavirenz reserpina rifampicina. Fra i prodotti naturali con proprietà induttrici va menzionata l'erba di San Giovanni o IPERICO (antidepressivo). CURIOSAMENTE LA MAGGIORANZA DEI FARMACI CHE INDUCONO O INIBISCONO IL CYP450 INDUCONO O INIBISCONO LA GLICOPROTEINA P

Piccola quota

DOAC : INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DABI GATRAN RIVARO XABAN APIXA BAN INIBITORI GPp SI INDUTTORI GPp EDO XABAN SI INIBITORI CYP3A4 NO SI SI INDUTTORI CYP3A4 NO SI SI 25

DOAC - INTERAZIONI FARMACOLOGICHE AMIODARONE, DRONEDARONE, VERAPAMIL  distanza superiore 2 ore Claritromicina , Eritromicina Ciclosporina, Tacrolimus , Ketoconazolo, Itraconazolo INIBITORI gp - P DOAC FENOBARBITAL, DESAMETASONE, CARBAMAZEPINA, Iperico , Rifampicina INDUTTORI gp - P DOAC INIBITORI CYP3A4 VERAPAMIL Phenotiazina, ciclosporina, antifungini , antimalarici , Eritomicina , Nefazodone DOAC INDUTTORI CYP3A4 Iperico, Carbamazepina, Rifampicina , Fenitoina , Nevirapina Efavirenz DOAC 26

DOAC - DABIGATRAN Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 ed un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della P-gp ed un debole inibitore della P-gp e può aumentare l‟esposizione ai substrati della P-gp. 28

BERNINI F.

BERNINI F.

STATINE

TAMOXIFENE L'impiego del tamoxifene in pazienti sottoposte a terapia con dicumarolico può aumentare significativamente l'attività anticoagulante ; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. Su 1300 donne di una coorte, il 27% delle pazienti assumeva un altro farmaco non specificato con attività inibitoria moderata o potente sull’isoenzima CYP2D6. Il tasso di recidiva del tumore alla mammella a 2 anni era circa il doppio rispetto alle donne trattate con tamoxifene ma che non assumevano un inibitore del CYP2D6 (13,9% versus 7,5%).

Bibliografia 1.Prescrire International 2011; 20: 182-184. 2.Stearns V, et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1758-64. 3.Jin Y, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 30-9. 4.Borges S, et al. Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 61-74. 5.Kelly CM, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. BMJ 2010; 340: c693. 6.Lehmann D, et al. Lack of attenuation in the antitumor effect of tamoxifen by chronic CYP isoform inhibition. J Clin Pharmacol 2004; 44: 861-5. 7.Lash TL, et al. Tamoxifen's protection against breast cancer recurrence is not reduced by concurrent use of the SSRI citalopram. Br J Cancer 2008; 99: 616–621. 8.Lash TL, et al. Breast cancer recurrence risk related to concurrent use of SSRI antidepressants and tamoxifen. Acta Oncol 2010; 49: 305-12. 9.Chubak J, et al. Breast cancer recurrence risk in relation to antidepressant use after diagnosis. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 123-32. 10.Ahern TP, et al. No increase in breast cancer recurrence with concurrent use of tamoxifen and some CYP2D6-inhibiting medications. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 2562-4. 11.Dezentjé VO, et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2423–2429.

Il tamoxifene, un antagonista degli estrogeni, viene utilizzato come trattamento ormonale standard dopo intervento chirurgico nelle pazienti con cancro al seno positivo per il recettore ormonale. Il tamoxifene dopo assunzione per via orale viene estesamente metabolizzato. Questo metabolismo è complesso e solo parzialmente conosciuto. Sono coinvolti diversi isoenzimi del citocromo P450, specialmente l’isoenzima CYP2D6. Alcuni suoi metaboliti, in particolare l’endoxifene, probabilmente hanno un maggior effetto inibitore sugli estrogeni, rispetto al tamoxifene stesso.

TAMOXIFENE : interazioni Tra gli inibitori dell’isoenzima CYP2D6, oltre agli antidepressivi, vengono inclusi principalmente: farmaci cardiovascolari (amiodarone, dronedarone, chinidina, idrochinidina, propafenone, ranolazina); un farmaco contro l’emicrania (rizatriptam); un’anfetamina utilizzata per smettere di fumare bupropione/amfebutamone); un antistaminico antagonista del recettore H1 (difenidramina); un antiepilettico (stiripentolo); un ipouricemizzante (febuxostat); un calcio-mimetico (cinacalcet); antinfettivi (chinina, lumefantrina, telitromicina, ritonavir, terbinafina); un farmaco antiaggregante piastrinico (ticlopidina); antieneoplastici (sorafenib, imatinib); un antinfiammatorio non steroideo (celecoxib).

TAMOXIFENE LETROZOLO ANASTRAZOLO L'impiego del tamoxifene in pazienti sottoposte a terapia con dicumarolico può aumentare significativamente l'attività anticoagulante ; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. LETROZOLO inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il LETROZOLO in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidogrel). ANASTRAZOLO In vitro anastrozolo inibisce CYPs 1A2, 2C8/9 e 3A4. Studi clinici con antipirina e warfarin hanno mostrato che anastrozolo alla dose di 1 mg non inibisce in modo significativo il metabolismo di antipirina e R-e S-warfarin indicando che è improbabile che la co-somministrazione di anastrozolo con altri medicinali determini interazioni farmacologiche clinicamente significative mediate dagli enzimi del citocromo P450

MIRABEGROM : INTERAZIONI

Inibitori di PDE5 : interazioni Induttori del citocromo P450 L’uso concomitante di un inibitore di PDE5 e di un induttore del CYP450 (ad es. bosentan, carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e rifampicina) non è raccomandato in quanto potrebbe ridurre l’efficacia sulla disfunzione erettile.

Inibitori di PDE5 : interazioni La somministrazione concomitante di un inibitore di PDE5 con potenti inibitori del CYP3A4 (tra cui ketoconazolo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefadozone, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) è controindicata Nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (tra cui eritromicina, amprenavir, aprepitant, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir e verapamil), le dosi devono essere ridotte e maggiormente refratte

Inibitori di PDE5 : interazioni Altri inibitori del CYP3A4, incluso il succo di pompelmo, aumentano l’esposizione al farmaco. I pazienti devono essere informati di evitare di bere il succo di pompelmo nelle 24 ore precedenti la assunzione di un inibitore di PDE5

e piu’ rapidamente in evoluzione della farmacologia clinica…. Lo studio delle interazioni farmacologiche rappresenta uno dei capitoli piu’ complessi e piu’ rapidamente in evoluzione della farmacologia clinica….

Grazie per la attenzione .. occorre studiare il problema e non affidarsi solo alle …app sul cellulare …..