Terapia farmacologica dell’epilessia

Anno di comparsa dei moderni antiepilettici 1857, bromuri 1912, fenobarbital 1938, fenitoina 1952, primidone 1955, etosuccimide 1966, carbamazepina 1972, valproato 1974, clonazepam 1989, felbamato 1989, vigabatrin 1991, lamotrigina 1993, gabapentina 1995, topiramato 1998, tiagabina 2000, oxcarbazepina 2001, levetiracetam 2004, pregabalin 2004, zonisamide

Farmaci antiepilettici Antiepilettici tradizionali Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide Benzodiazepine Nuovi antiepilettici Vigabatrin Gabapentina Lamotrigina Felbamato Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato Levetiracetam Zonisamide

Indicazioni dei farmaci antiepilettici IMS data, Sept 2001

Farmaci antiepilettici Meccanismo generale d’azione riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti. Dal punto di vista neurochimico: stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

L’attività farmacologica di ogni singolo antiepilettico è la risultante dell’azione combinata di più meccanismi: Meccanismo d’azione Farmaci Blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti Carbamazepina, Felbamato, Fenitoina, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Topiramato, Zonisamide Blocco dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti (tra parentesi il tipo di canale bloccato da ciascun farmaco) Acido valproico (T), Carbamazepina (L), Etosuccimide (T), Gabapentin (?), Lamotrigina (L, N, P,), Levetiracetam (N), Oxcarbazepina (N, P,), Pregabalin (?), Topiramato (L), Zonisamide (T) Potenziamento dei sistemi inibitori GABA-mediati Acido valproico, Benzodiazepine, Felbamato, Fenobarbitale, Gabapentin, Primidone, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrin Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori Felbamato, Topiramato

Bersagli terapeutici dei farmaci antiepilettici nella sinapsi Johannessen Landmark, Med Sci Monit 2007; 13: 1-7

Antiepilettici di prima generazione

Fenobarbitale 1912 Farmacocinetica assorbimento lento poco legato alle proteine plasmatiche (40-60 %) viene metabolizzata a livello epatico lunga emivita plasmatica induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali sedazione,nistagmo, diplopia, atassia, vertigini discrasie ematiche, osteomalacia Meccanismo d’azione aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A

Fenitoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale Farmacocinetica assorbimento lento elevato legame alle proteine plasmatiche (90 %); viene metabolizzata a livello epatico cinetica di ordine zero con metabolismo saturabile induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali iperplasia gengivale (20%) sedazione inferiore a quella indotta dal fenobarbitale, nistagmo, diplopia, atassia, vertigini raramente: rash cutanei, discrasie ematiche; deficit di folati e di vit. D. Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente limita la scarica neuronale ad alta frequenza ha azioni sulla conduttanza al Ca + + e Cl-

Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Farmacocinetica assorbimento lento poco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); metabolizzata a livello epatico con formazione dell’epossido, metabolita attivo induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore ritenzione idrica con iponatremia rash cutanei discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente incrementa la conduttanza al K+. ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle monoamine.

Interazioni farmacocinetiche CARBAMAZEPINA Interazioni farmacocinetiche Farmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina Ciclosporina Contraccettivi orali Triciclici Warfarina Acido valproico Lamotrigina Topiramato Aloperidolo Risperidone Olanzapina Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina Eritromicina Triacetiloleandomicina Claritromicina Diltiazem Verapamil Fluoxetina Fluvoxamina Cimetidina Propossifene Isoniazide

Acido valproico anni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Farmacocinetica assorbimento rapido emivita breve debole inibitore enzimatico Effetti collaterali tremore aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminante Meccanismi d’azione inibisce la degradazione di GABA blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

Etosuccimide Usi terapeutici farmaco di prima scelta nelle assenze Effetti collaterali anoressia, nausea, vomito sonnolenza o euforia rare reazioni idiosincrasiche Meccanismo d’azione blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

Benzodiazepine Meccanismo d’azione Effetti collaterali Uso terapeutico: i. v. nello stato epilettico Uso terapeutico: assenze e crisi miocloniche Meccanismo d’azione potenziamento della trasmissione GABAergica tramite interazione allosterica con il recettore GABAA(aumento della frequenza di apertura del canale) Effetti collaterali sedazione rallentamento psicomotorio amnesia alterazioni comportamentali tolleranza e dipendenza!

Antiepilettici di seconda generazione

VIGABATRIN Meccanismo d’azione inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati  disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti

FELBAMATO Meccanismo d’azione blocco dei recettori NMDA del glutamato Effetti indesiderati  Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità Uso clinico Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut

LAMOTRIGINA Meccanismo d’azione blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio Effetti indesiderati   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico ampio spettro di efficacia crisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in associazione ad antiepilettici tradizionali possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

OXCARBAZEPINA Meccanismo d’azione blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico Effetti indesiderati  vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali possibile efficacia nel disturbo bipolare

GABAPENTINA Meccanismo d’azione aumento della sintesi e del rilascio di GABA legame con la subunità 2 del canale del calcio di L-tipo Effetti indesiderati  sonnolenza, vertigini, tremore, astenia Uso clinico poco efficace come antiepilettico molto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico potenziale efficacia nel disturbo bipolare

TOPIRAMATO Meccanismo d’azione blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori blocco dei recettori AMPA del glutamato potenziamento della trasmissione GABAergica Effetti indesiderati  anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali potenziale efficacia nel disturbo bipolare, nell’emicrania e nel dolore neuropatico

LEVETIRACETAM Meccanismo d’azione Legame con alcuni canali del calcio Effetti indesiderati  sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

Principi generali di terapia antiepilettica

Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica Controllo completo delle crisi Evitamento degli effetti collaterali Evitamento di interazioni avverse Nessuna interferenza con le attività quotidiane (una/due dosi al dì) Buona qualità di vita Prevenzione dell’ epilettogenesi (?)

Obiettivi “Attenuati” della Terapia Antiepilettica Riduzione della frequenza delle crisi Riduzione della gravità delle crisi Riduzione della morbidità/mortalità associate alle crisi Riduzione del carico di effetti collaterali Miglioramento della qualità della vita

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Spettro di attività dei farmaci antiepilettici EPILESSIE PARZIALI E TONICO- CLONICHE SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE ASSENZE FARMACI CHE LIMITANO LA SCARICA NEURONALE RIPETITIVA (inattivando i canali del Na+ voltaggio-dipendenti o potenziando l’inibizione GABA-mediata) FARMACI CHE LIMITANO L’ATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++

Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo d’azione Potenziamento GABAergico e blocco dei canali Na+ predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche Un ampio spettro è in genere correlato a meccanismi d’azione multipli Probabili vantaggi nell’associare farmaci con meccanismi d’azione diversi

Spettro di efficacia dei farmaci antiepilettici Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate - fenitoina, difenilidantoina - carbamazepina - fenobarbitale - primidone - altri: tiagabina, -vinil-gaba, levetiracetam Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica - acido valproico - benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam, - altri: lamotrigina, topiramato Farmaci efficaci sulle assenze - etosuccimide

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Efficacia comparativa dei farmaci antiepilettici Non esistono differenze maggiori di efficacia tra i vari farmaci attivi in una specifica sindrome (le differenze sono a livello di tollerabilità) Circa il 50% dei pazienti rimane libero da crisi con il farmaco scelto inizialmente. Un ulteriore 10-20% diviene libero da crisi con farmaci di seconda o terza scelta La probabilità di risposta varia in rapporto alla forma sindromica (dal 90% di risposta nell’e. mioclonica giovanile a <20% di risposta nella s. di Lennox-Gastaut)

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse Incidenza Latenza PB Sindrome spalla-mano 5-12% 1912 1934 PHT Osteomalacia 1-5% 1938 1967 VPA Epatotossicità 1 : 50.000 1967 1977 (1:1000 sotto i 2 anni) FBM Anemia aplastica 1 : 4000 1993 1994 VGB Difetti del campo visivo 33% 1989 1997

Ingrossamento dei lineamenti facciali, irsutismo e acne in una paziente trattata cronicamente con fenitoina

Contrazione di Dupuytren, una possibile complicanza del trattamento cronico con fenitoina e barbiturici

Un caso estremo di acne precipitata da trattamento con fenitoina e fenobarbital

Severo rash morbilliforme

Iperplasia gengivale da fenitoina

Ipertrofia Gengivale da Fenitoina

Rash cutanei da lamotrigina Si verificano nel 10% circa dei pazienti, solitamente nelle prime 8 settimane L’incidenza é maggiore se la LTG é associata a VPA o CBZ e se l’incremento della posologia é rapido

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici Eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica La sindrome di Stevens-Johnson si verifica nel 1/100 dei bambini

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Interazioni farmacologiche degli antiepilettici Entità del problema Più di un quarto dei pazienti richiedono terapie antiepilettiche multiple La concomitante somministrazione di altri farmaci è comune Alcuni farmaci antiepilettici sono potenti induttori enzimatici Molti sono metabolizzati da enzimi soggetti ad inibizione ed induzione Alcuni antiepilettici hanno un basso indice terapeutico

Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti Induttori enzimatici Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina (CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Primidone Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Topiramato (>200 mg/die) Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die) Inibitori enzimatici Acido valproico (UGT, CYP2C9) Oxcarbazepina, topiramato (debole inibizione del CYP2C19)

Prevenzione e trattamento delle interazioni avverse Utilizzare una politerapia solo se indispensabile Evitare associazioni di farmaci con profili simili di effetti avversi (ad es, PB e BZD) Conoscere i principali meccanismi di interazione Conoscere le interazioni più importanti Nell’ambito di una classe di composti, privilegiare quelli con il più basso potenziale di interazione Monitorare la risposta clinica e, se, indicato le concentrazioni plasmatiche dei farmaci. Aggiustare la posologia se necessario

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Fattori che favoriscono la facilità d’uso Ampio spettro Elevata efficacia, buona tollerabilità Assenza di controindicazioni Assenza di interazioni avverse Cinetica favorevole / una o due dosi al dì Titolazione rapida Disponibilità di formulazioni pediatriche Disponibilità di formulazioni parenterali

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi) Efficacia Profilo di effetti collaterali Interazioni farmacologiche Facilità d’uso Costo

Costi diretti per un anno di terapia Dose (mg/d) Costo (Euro) Fenobarbitale 150 55 Fenitoina 300 68 Etosuccimide 750 118 Carbamazepina 800 155 Valproato 1000 164 Oxcarbazepina 1200 513 Tiagabina 30 1519 Vigabatrin 2500 1323 Lamotrigina 300 1764 Gabapentin 2400 2172 Topiramato 300 2352 Levetiracetam 2000 2697 Felbamato 2400 3793

Pazienti potenzialmente a rischio Neonati, lattanti, bambini Anziani Donne in età fertile Patologie psichiatriche Altre patologie cerebrali Malattie epatiche o renali Patologie autoimmuni Malattie metaboliche Terapie associate (es., ciclosporina)

Antiepilettici in gravidanza Potenziale teraogeno Sindrome fetale idantoinica (orecchie a basso impianto, collo corto, naso piccolo, microstomia, ritardo della crescita e psicomotorio) Fenitoina Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, ipoplasia ungueale, anomalie cardiache Carbamazepina Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie scheletriche e cardiache Acido valproico

Malformazioni fetali da antiepilettici Spina bifida Labiopalatoschisi

Indicazioni al monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici Valutazione della compliance Individualizzazione della posologia della fenitoina Prevenzione diagnosi di tossicità Prevenzione ed identificazione di interazioni farmacologiche Ottimizzazione posologia in situazioni caratterizzate da alterata farmacocinetica

Range di concentrazioni ottimali degli antiepilettici Fenitoina 10-20 mg/L Fenobarbitale 15-40 mg/L Carbamazepina 4-12 mg/L Acido valproico 40-100 mg/L Etosuccimide 50-100 mg/L The recently completed study of topiramate as monotherapy in newly diagnosed epilepsy took a unique approach to a comparative study. For entry into the study, patients only had to have “epilepsy” …no specific seizure type or epilepsy syndrome was required. Moreover, the study employed a more pragmatic approach by comparing topiramate against the investigator’s choice of therapy for a given patient.