PATOLOGIE DELLA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE E DEL MOTONEURONE IN ETA’ PEDIATRICA MP Canevini

DEFINIZIONE Le malattie neuro-muscolari includono una serie di quadri clinici caratterizzati da disturbi della postura e del movimento legato a patologie dell’unità motoria Unità motoria motoneurone spinale-assone-fibre muscolari La lesione può localizzarsi a diversi livelli Motoneurone spinale Nervo periferico: neuropatie Fibra muscolare: miopatie

CLASSIFICAZIONE In rapporto alla sede interessata dalla patologia Tre gruppi principali Patologie del motoneurone spinale Patologie del nervo periferico Patologie della fibra muscolare All’interno di ciascun gruppo vengono classificati in diversi sottogruppi in rapporto all’eziologia Genetica Acquisita Primaria-secondaria

MOTONEURONE SPINALE Genetiche : Atrofie Muscolari Spinali Acquisite : Infettive-poliomielite- NERVO PERIFERICO Genetiche : - Neuropatie motorie sensitive eredo-degenerative - Neuropatie sensitive erreditarie Acquisite: Forme diffuse Forme localizzate FIBRA MUSCOLARE Genetiche: Miastenie Distrofie muscolari Miotonie Miopatie congenite Miopatie metaboliche Acquisite

ARGOMENTI APPROFONDITI nelle prossime diapositive Miastenia grave Atrofie muscolari spinali Altre malattie dei motoneuroni

Disturbi della giunzione neuromuscolare -Sono disturbi della giunzione che producono debolezza , che generalmente peggiorano con il ripetersi dello stimolo sinaptico (ripetersi della contrazione) . Le “vere” miastenie sono quelle in cui la debolezza peggiora con la contrazione muscolare sostenuta e migliorano a riposo. Coinvolgono primariamente la porzione post-sinaptica della giunzione neuromuscolare . Quelle che non peggiorano con l’esercizio coinvolgono la porzione pre-sinaptica. - - Le miastenie con peggioramento da sforzo muscolare possono essere confermato elettrofisiologicamente stimolando in modo ripetitivo il nervo ( a 2-3 Hz) e determinando una risposta decrementale del potenziale d’azione muscolare (CMAPs), mentre la risposta al singolo stimolo è normale. I disturbi presinaptici sono associati a ridotti CMAPs in risposta a singoli stimoli con aumento d’ampiezza del potenziale con stimoli ripetuti.

FIBRA MUSCOLARE -GENETICHE- MIASTENIE - Forme cliniche in cui si verifica un disturbo della trasmissione dello stimolo a livello della giunzione neuro-muscolare Miastenia: deficit della forza muscolare che diventa progressivamente più evidente con il ripetersi delle contrazioni NB muscolo liscio e miocardio NON sono interessati Le forme più importanti in pediatria: Miastenia gravis Miastenia neonatale transitoria Miastenia congenita

MIASTENIA GRAVE Patologia cronica caratterizzata da facile affaticabilità del muscolo striato

MIASTENIA GRAVIS Patogenesi autoimmune Anticorpi prodotti da cellule T diretti contro il recettore per l’acetilcolina Insorgenza 10% dei casi in età evolutiva Subdola – acuta in corso di febbre F (M:F = 1:6) Alterazione dell’impulso a livello della sinapsi neuromuscolare per la presenza di anticorpi contro i recettori acetilcolinici della membrana post-sinaptica [acetilcolina viene rilasciata in modo fisiologico nella fessura sinaptica dalla parte terminale dell’assone] DD forma famigliare deficit acetilcolina Clinica – frequenza di manifestazione clinica da maggiore a minore - Ptosi palpebrale : non riesce a mantenere lo sguardo fisso verso l’alto per 30-90 secondi Diplopia Ipostenia dei muscoli facciali Disfonia Ipostenia arti Difficoltà masticatorie Oftalmoplegia esterna

MIASTENIA GRAVIS Decorso variabile Diagnosi Rapida progressione con interessamento muscolatura respiratoria ed exitus Periodico con fasi stazionarie Solo muscoli oculari estrinseci Diagnosi Farmacologico: Tensilon (edrofonio cloridrato) Strumentale: EMG alterazioni specifiche!!(meglio di biopsia muscolare) vede blocco della trasmissione neuro-muscolare: risposta decrementale Lab: autoanticorpi antirecettore acetilcolina: possibile falso – Terapia diversi approcci: anticolinesterasici, corticosteroidi, citostatici, timectomia, plasmaferesi

Test clinico diagnostico MIASTENIA GRAVIS Test clinico diagnostico Somministro inibitore della colinesterasi a breve durata d’azione Ptosi e oftalmoplegia migliorano in pochi secondi, l’affaticabilità muscolare degli altri muscoli si riduce Raccomandazioni per l’uso di inibitori della colinesterasi (vedi schema) Complicanze: aritmia cardiaca !

MIASTENIA GRAVIS Complicanze Prognosi NO farmaci che causano il blocco della trasmissione neuromuscolare: succinilcolina (rilassante neuromuscolare utilizzato in anestesia generale) possono rimanere paralizzati per settimane anche solo dopo 1 somministrazione! Antibiotico aminoglicoside può peggiorare la sintomatologia! Se necessaria anestesia, valutazione accurata dei farmaci da utilizzare Prognosi Remissione spontanea o pato permanente che si protrae nella vita adulta

MIASTENIA NEONATALE TRANSITORIA Nati da madre miastenica (10-15%) Passaggio transplacentare di anticorpi diretti contro i recettori dell’acetilcolina dalla madre al feto Clinica: Prima giornata di vita Muscolatura bulbare  pianto flebile, difficoltà alla suzione e deglutizione Ipotonia generalizzata Se interessa muscolatura respiratoria: exsanguinotrasfusione Transitoria: scomparsa in 4-5 settimane Terapia anticolinesterasici per pochi giorni  per permettere l’alimentazione (neostigmina)

Esordio sovrapponibile a forma neonatale transitoria MIASTENIA CONGENITA Esordio sovrapponibile a forma neonatale transitoria MA i sintomi sono inizialmente poco accentuati e si arricchiscono progressivamente di altri sintomi patognomonici quali: Oftalmoplegia Ptosi

SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE PRESINAPTICHE 3 principali quadri AR Clinica Debolezza dei muscoli estrinseci dell’occhio, faringei e respiratori successivamente muscoli del cingolo scapolare Apnea episodica

Associazione con MIASTENIA GRAVIS Ipotiroidismo secondario a tiroidite di Hashimoto Collagenopatie Raro timoma o carcinoma polmonare Si nell’adulto con la sindrome di Eaton-Lambert Miastenia post-infettiva è transitoria in pediatria Varicella-zoster Entro 2-5 settimane risposta autoimmune

DIAGNOSI DIFFERENZIALE con altre cause di blocco neuro-muscolare Botulismo (clostridium botulino che produce tossina che si lega irreversibilmente alle sinapsi colinergiche periferiche. Idrolizza le proteine di fusione delle vescicole sinaptiche contenenti ACH, impedendo la formazione dei complessi di membrana e bloccando il rilascio del neurotrasmettitore .Bloccando il rilascio dell'acetilcolina, i muscoli interessati non possono contrarsi e questo produce la paralisi flaccida.) Paralisi da puntura di zecca (produzione neurotossina capace di alterare la liberazione di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare) Organofosfati (Molti organofosfati sono potenti neurotossine, che inibiscono l'azione dell'acetilcolinesterasi (AChE) nelle cellule nervose)

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI Malattie degenerative dei motoneuroni Esordiscono durante la vita fetale e si aggravano nei primi anni di vita e nell’infanzia

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI Patologie genetiche del motoneurone spinale Degenerazione progressiva dei motoneuroni spinali di natura genetica con trasmissione AR cromosoma 5 Gene SMN (gene del motoneurone superstite) Fisio arresta l’apoptosi dei neuroblasti motori Pato: la morte neuronale continua nella vita fetale tardiva e nel periodo post-natale La progressiva denervazione del muscolo viene parzialmente compensata dalla reinnervazione delle unità motorie limitrofe, MA in questo modo si creano unità motorie gigantiatrofia delle fibre muscolari

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI CLASSIFICAZIONE In base al decorso clinico si classificano in Atrofie muscolari spinali (SMA) tipo 1 2 3 SMA tipo 0 : esordio fetale grave che conduce alla morte nel periodo perinatale

Forma Sinonimi Genetica Decorso clinico AMS tipo 1 Malattia Werding-Hoffmann-Forma infantile acuta-Amiotonia congenita AR Rapido e letale - neonato AMS tipo 2 Forma intermedia-malattia Werding-Hoffmann arrestata Intermedio AMS tipo 3 Sd Kugelberg-Welander-forma cronica-AMS pseudomiopatica Cronico-stazionario

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI CLINICA Ipotonia e ipotrofia muscolare a sede prevalentemente prossimale Compromissione della motilità Ipo-areflessia tendinea

Forma Clinica AMS tipo 1 Decorso rapido e letale Grave ipotonia-ipotrofia muscolare anche facciali-lingua NO occhio e sfinterise presente alla nascita non riesce a succhiare, possibile insufficienza respiratorialattanti non riescono ad opporsi alla forza di gravità, no controllo del capo Assenza dei riflessi osteo-tendinei 10% retrazioni muscolari >2/3 muore entro i primi 2 anni di vita, 1/3 nella prima infanzia AMS tipo 2 Decorso intermedio Lattante succhia, no diffic.resp Se sopravvive, ha gravi handicap Problemi di deglutizione si sviluppano tardivamente Complicanza principale: scoliosi AMS tipo 3 Decorso cronico-stazionario Debolezza progressiva, coinvolto il cingolo scapolare Fascicolazioni presenti: segno di denervazione muscolaretremore alle dita per fascicolazioni! Pz è in grado di deambulare Ipertrofia muscolare difficile DD Intelligenza è normale - Sopravvive fino età adulta

SMA tipo 1 (Werdnig-Hoffmann disease) - Clinical manifestations of weakness of limb and axial musculature in a 6 wk old infant with severe weakness and hypotonia from birth. Note the marked weakness of the limbs and trunk on ventral suspension (A) and of neck on pull to sit (B).

SMA tipo 1 (Werdnig-Hoffmann disease): characteristic postures in 6 wk old (A) and 1 yr old (B) infants with severe weakness and hypotonia from birth. Note the frog-leg posture of the lower limbs and internal rotation ("jug handle") (A) or external rotation (B) at the shoulders. Note also intercostal recession, especially evident in B, and normal facial expressions

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI LAB CK normale o lieve aumento Velocità di conduzione dei nervi motori è normale  DD neuropatia periferica EMG: segni di denervazione muscolare Ricerca molecolare nel sangue periferico per il gene SMN  DIAGNOSTICO anche prenatale dai villi coriali Biopsia muscolare

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI TERAPIA Nessuna in grado di rallentare la progressione ma NUOVE PROSPETTIVE : TRIAL TERAPIE INTRATECALI) Terapia di supporto ortopedica per scoliosi e retrazioni articolari FKT e meccanico per permettere al bambino di mangiare ed essere il più possibile indipendente ed autonomo

ALTRE MALATTIE DEI MOTONEURONI

ALTRE MALATTIE DEI MOTONEURONI Poliomielite In passato una delle principali cause di disabilità Enterovirus Infezione acuta-sintomi e segni simili,ma più lievi di poliomielite Forma giovanile di sclerosi laterale amiotrofica Rara, decorso progressivo e fatale Malattie di Pena-Shokeir e Marden-Walker Ipoplasie ponto-cerebellari