TERAPIA COMBINATA NELL’IPB Dr. Sebastiano DI LENA Responsabile servizio di Urologia Ospedale di Castellaneta (TA)

Obiettivi del trattamento dell’IPB: Lo scopo del trattamento è migliorare i sintomi delle basse vie urinarie (LUTS) e la qualità della vita, nonché prevenire l’insorgenza di complicanze associate a BPE/BPO, fra cui ritenzione urinaria In base alle linee-guida dell’EAU formulate nel 2004, lo scopo del trattamento è migliorare i sintomi delle basse vie urinarie (Lower Urinary Tract Symptoms - LUTS) e la qualità della vita, nonché prevenire l’insorgenza di complicanze associate all’ingrossamento benigno della prostata (Benign Prostatic Enlargement - BPE)/all’ostruzione prostatica benigna (Benign Prostatic Obstruction - BPO), fra cui ritenzione urinaria oppure dilatazione del tratto urinario superiore.1 Bibliografia 1. Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554. BPE = Ingrossamento benigno della prostata BPO = Ostruzione prostatica benigna Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554 AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003; 170: 530–547 4

Obiettivi della terapia farmacologica nell’IPB Prevenire la progressione dell’IPB Influire sul processo patologico, riducendo il volume della prostata Migliorare i LUTS e ridurre il fastidio nel lungo termine Migliorare e mantenere il flusso urinario nel lungo termine Lo scopo del trattamento dell’IPB è migliorare i LUTS e la qualità della vita, nonché prevenire le complicanze, fra cui la ritenzione urinaria acuta (Acute Urinary Retention - AUR). Potrebbe essere opportuno identificare i pazienti che sono a rischio di progressione dell’IPB e iniziare un trattamento preventivo precoce.1 Bibliografia 1. Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554. Ridurre il rischio di insorgenza di complicanze gravi 1212

IPB - patologia progressiva Quali parametri individuano il rischio di progressione Olmsted Study? 2115 uomini 40-79 anni seguiti per 4 anni età > 50 volume prostatico > 30 ml punteggio sintomatologico AUA > 7 velocità di flusso massimo < 12 ml/sec PSA > 1.4 ng/ml Questi parametri identificano, secondo l’Olmsted Study, il paziente a rischio di progressione IPB se non trattato.

Terapia medica Per il trattamento dell’IPB sono raccomandate le seguenti terapie mediche: Alfa-bloccanti Inibitori della 5-alfa reduttasi (5ARI) Terapia di combinazione Linee-guida dell’EAU sull’IPB. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–554 AUA Practice Guidelines Committee. J Urol 2003; 170: 530–547 1111

Doppio beneficio, rapido e duraturo 1. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547-54 2. Roehrborn C et al. J Urol 2008; 179: 616-21 3. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006; 5: 716-21 5a-reduttasi (5ARI) e a1-litici: due meccanismi d’azione complementari 6/716 6/717 a-litici Riduzione del volume prostatico Inibitori della 5a-reduttasi Diminuzione della sintesi di DHT Bloccano i recettori a1-adrenergici della prostata, dell’uretra, del collo della vescica e del muscolo detrusore 7/389 8/226 8/230 Rilassamento della muscolatura liscia 6/716 6/717 8/230 1. McVary K. Clin Ther. 2007 Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21 2. Barendrecht M et al. Neurourol Urodyn 2008, 27: 226–230 3. Madersbacher S et al. Eur Urol 2004; 46: 547–54 4. Roehrborn C et al. J Urol 2008;179:616–21 5. Roehrborn C, Heaton J. Eur Urol Suppl 2006;5:716–21 6 6

Disegno dello studio CombAT Criteri Inclusione Uomini ≥ 50 anni Diagnosi di IPB dall’anamnesi ed all’esplorazione rettale IPSS ≥12 (sintomi moderati-gravi) Volume prostatico ≥30 cc valutato con ecografia transrettale PSA sierico ≥1,5 – ≤10,0 ng/ml Due svuotamenti allo screening con Qmax >5 e ≤15 ml/s (condizione moderata-grave) e volume minimo vuotato ≥125 ml Singolo-cieco Pre-screen Siami et al. Contemp Clin Trials 2007, 28: 770-779 7 7

Variazione media aggiustata dell’IPSS dal basale (LOCF) Studio CombAT IPSS a 4 anni Variazione media aggiustata dell’IPSS dal basale (LOCF) Il margine di differenza vs Tamsulosina è aumentato dal 24° mese al 48° mese Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123-131 8

Il margine di questa differenza è aumentato nel tempo fino al 48° mese End point primario a 4 anni: A partire dall’ 8° mese è stata osservata un’incidenza più elevata di AUR o di ricorso a chirurgia IPB-correlata nel braccio di trattamento con tamsulosina 12/3 12/4 Il margine di questa differenza è aumentato nel tempo fino al 48° mese Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123-131 9

Posticipare l’associazione di dutasteride alla terapia con α-litico aumenta il rischio di outcome negativi Posticipare di 30 giorni l’inizio della terapia concomitante con dutasteride negli uomini sottoposti a trattamento con α-litico porta in media a: 18,6% Aumento del rischio di AUR 26,7% Aumento del rischio di ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato 3 Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009 25,11:2993-69

Studi CombAT Eventi avversi a 4 anni 12/7 BUONA TOLLERABILITÀ DELLA TERAPIA D’ASSOCIAZIONE In tabella sono riportati gli eventi avversi osservati durante i quattro anni dello studio CombAT Gli eventi avversi farmaco-correlati sono significativamente superiori nel gruppo in terapia d’associazione rispetto alle monoterapie. Tuttavia questi eventi avversi farmaco-correlati non portano il paziente all’abbandono dello studio in maniera significativamente superiore rispetto alle monoterapie. Questi risultati sono in linea con quelli a 2 anni e con i risultati degli studi di fase III svolti su dutasteride. Non sono state osservate differenze negli eventi cardiovascolari complessivi tra i gruppi di trattamento, anche se l’incidenza di eventi avversi indicati con il termine composito scompenso cardiaco è risultata più elevata nei gruppi di associazione (14 su 1610; 0,9%) e tamsulosina (10 su 1611; 0,6%) rispetto al gruppo dutasteride (4 su 1623; 0,2%). Le percentuali con cui è stato osservato l’evento scompenso cardiaco (≤1%) nei tre bracci di trattamento dello studio CombAT sono comunque inferiori a quelle, a 2 anni, dei bracci placebo degli studi pilota sulla IPB di fase 3 (1,3%) (l’uso di un a-bloccante non era consentito in tali studi). Reference: Eur Urol In press (2009), doi:10.1016/j.eururo.2009.09.035 *Associazione vs Dutasteride e Tamsulosina p<0,001 Roehrborn et al. Eur Urol 2010; 57: 123-131 11 11

Associazione BPH-LUTS e DE In an attempt to further define the complete biochemical selectivity profile of VIAGRA, Baxendale and coworkers sought to identify and characterize all human phosphodiesterases (PDEs) in addition to PDEs 1 through 6 shown on the previous slide. Using molecular cloning techniques and enzyme activity assays in the presence and absence of VIAGRA inhibition, the investigators determined the IC50 concentrations of VIAGRA for PDEs 7 through 11 as shown in this slide. Based on the selectivity for PDE5 over PDEs 7 through 11, the investigators concluded that, at doses approved for treating ED, VIAGRA will not have any significant effect on the physiologic processes mediated by these other PDEs.

A 4 anni di trattamento una percentuale significativamente maggiore di pazienti era soddisfatta della terapia di associazione rispetto alle monoterapie % di pazienti che hanno risposto positivamente(molto soddisfatto/soddisfatto/abbastanza soddisfatto) alla domanda 11 del questionario Patient Perception of Study Medication (PPSM) 11. Nel complesso, quanto sei soddisfatto del farmaco dello studio e della sua efficacia sui tuoi problemi urinari? Molto soddisfatto Soddisfatto Abbastanza soddisfatto Neutrale Un po 'insoddisfatto Molto insoddisfatto Insoddisfatto Percentuale maggiore di pazienti soddisfatti della terapia di combinazione rispetto alle monoterapie Combinazione vs Dutasteride Miglioramento statisticamente significativo dopo 3 mesi di trattamento Combinazione vs Tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 15 mesi di trattamento Montorsi et al. J Clin Pract, 2010, 64, 8, 1042–1051 17

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La rilevazione di una differenza significativa nel miglioramento dei sintomi tra i due trattamenti (combinazione vs tamsulosina) è stata immediatamente affiancata da una significativa differenza nella soddisfazione per il trattamento percepita dal paziente. Miglioramento dei sintomi (riduzione IPSS dal basale) Soddisfazione dei pazienti per il trattamento Variazione media aggiustata rispetto al basale del punteggio totale PPSM IPSS: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 9 mesi di trattamento PPSM: combinazione vs tamsulosina Miglioramento statisticamente significativo dopo 12 mesi di trattamento Montorsi et al. J Clin Pract 2010; 64 (8): 1042–1051

Bilancio Efficacia/Tollerabilità: Gli eventi avversi relativi alla sfera sessuale possono essere quindi bilanciati dall’efficacia di dutasteride Miglioramento dei sintomi: Pazianti con variazione IPSS >3 punti: 71% Variazione media IPSS dal basale a 4 anni: -6,3 punti Dati CombAT: Disfunzione Erettile 9% Riduzione del rischio di complicanze: RRR: AUR 67,6%, Ricorso a chirurgia 70,6% 1. Roehrborn C et al. Eur Urol 2010; 57: 123-131 20

Conclusioni Negli uomini con LUTS moderati/gravi da IPB e rischio di progressione, la terapia di associazione dutasteride + tamsulosina offre un beneficio clinico significativamente superiore rispetto alle singole monoterapie1 Riduzione rapida e mantenuta nel tempo della sintomatologia Riduzione del rischio di AUR e ricorso ad intervento chirurgico IPB-correlato verso l’alfabloccante La terapia di associazione dutasteride + tamsulosina è stata generalmente ben tollerata nell’arco di 4 anni, con un positivo rapporto efficacia/tollerabilità1,2 Esiste un razionale per l’inizio precoce della terapia di associazione3 La disfunzione sessuale non è sempre farmaco correlata4,5 3. Naslund M et al. Curr Med Res Opin 2009; 25,11: 2993-69 1. Roehrborn CG et al. Eur Urol 2008; 179: 616-21 4. Mondaini et al. J Sex Med 2007; 4: 1708-12 2. Andriole et al. N Engl J Med 2010; 362; 1192-202 5. Feldman HA et al. J Urol 1994; 151: 54-61 21

Linee guida SIU 2010 EAU 2010 edition San Bonifacio

Terapia medica - end points: miglioramento dei LUTS miglioramento della qualità di vita prevenzione delle complicanze correlate all’IPB • • •

LINEE GUIDA AURO 2011 - IPB Sono in fase di pubblicazione e confermano la raccomandazione al trattamento combinato dutasteride e AB a cominciare dalle fasi precoci della malattia (VP> 30 cc).

GRAZIE!