REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca++ Paratormone (PTH) PTHrP Calcitonina Vit. D

Associate ad alterazioni PT CAUSE DI IPERCALCEMIA IperPTH primitivo Litio FHH Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose IperCa idiopatica dell’infanzia  Vitamina D Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A  Turnover osseo IperPTH terziario, Al, Sindrome latte-alcali Associate a mal. renali

IPERPARATIROIDISMO Sporadico PRIMITIVO Forme ereditarie Insuff. Renale MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT Forme ereditarie Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci SECONDARIO TERZIARIO

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO SPORADICO Incid. 0.5/1000, donna/uomo 2:1 max. V/VII decade Epidemiologia: ADENOMA (75-80%) IPERPLASIA (20%) CARCINOMA (1-2%) Delezioni 1p, 6q, 9p, 11q, 15q Alterazioni geniche Inversione 11p/11q (PRAD1)

CARATTERISTICHE CLINICHE Debolezza Disidratazione Calcificazioni ectopiche Sintomi generali Osteopenia/osteoporosi (max. osso corticale) (Osteite fibrosa cistica) Osso SNC Depressione, confusione, letargia, coma Anoressia, nausea, vomito, stipsi, ulcera, pancreatite, polidipsia Sintomi gastrointestinali Sintomi renali Poliuria, calcolosi, nefrocalcinosi,  funzione Sintomi cardiovascolari  QT, ipertensione

DIAGNOSI DI IPERPARATIROIDISMO PRIM. PTH e calcemia  Fosforemia  Aumentata attività 1-idrossilasica Calciuria =/ Fosfaturia  Possono esservi dei quadri di difficile interpretazione, dovuti ad esempio a pre-esistente deficit di vit D (iperparatiroidismo “mascherato”) L’ecografia e la scintigrafia (SestaMIBI) possono fare visualizzare paratiroidi patologiche

TRATTAMENTO IPERCALCEMIE SEVERE Reidratazione (salina isotonica)  250-1000 ml/h e.v. Furosemide  20-80 mg ogni 2-4 h e.v. Bifosfonati (es. ac. clodronico)  300 mg/die e.v. Calcitonina  4-8 UI/kg ogni 6-12 h i.m./s.c.

IPERPARATIROIDISMO: INDICAZIONI CHIRURGICHE Bilezikian et al., J Clin Endocrinol Metab, 87:5353, 2002  

SINDROME DELL’”OSSO AFFAMATO” Può verificarsi in seguito ad interventi per iperparatiroidismo primitivo, dovuta all’avidità dell’osso per il calcio, non contrastata dal PTH CALCIO IPOCALCEMIA

IPERPARATIROIDISMO Sporadico PRIMITIVO Forme ereditarie Insuff. Renale MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT Forme ereditarie Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci SECONDARIO TERZIARIO

La malattia si trasmette geneticamente con modalità AD E’ una patologia endocrina che si manifesta con neoplasie a carico di (occorrono almeno 2 sedi interessate): Paratiroidi iperparatiroidismo primitivo Ipofisi adenomi (PRL, GH, …) Pancreas endocrino gastrinomi, insulinomi, ecc. Si definisce familiare un caso di MEN-1 che si associ ad uno o più parenti di primo grado con neoplasie in una delle 3 localizzazioni tipiche La malattia si trasmette geneticamente con modalità AD

ONCOGENI ED ONCOSOPPRESSORI Gli oncogeni (es ras, myc, ret) promuovono la proliferazione cellulare quando inappropriatamente attivati od overespressi L’alterazione di un allele è sufficiente a fare sviluppare un clone tumorale Gli oncosoppressori (es p53, Rb) frenano la proliferazione cellulare e sono permissivi della crescita cellulare quando inattivati Entrambi gli alleli devono essere inattivati per fare sviluppare un clone tumorale

TEORIA DI KNUDSON Familiare Sporadico

Già nel 1988 il gene responsabile della MEN1 è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 11 (11q13) Nel tessuto tumorale di pazienti affetti veniva riscontrata perdita di materiale genetico nella regione 11q13. Secondo la teoria di Knudson le mutazioni “second hits” di solito coinvolgono ampie zone di DNA (ad es. talora è perso un intero cromosoma) Il riscontro di tali aree di DNA delete fece ipotizzare che il gene responsabile di MEN1 fosse un oncosoppressore

IL GENE MEN1 Nel 1997 è stato identificato il gene MEN1 dalla identificazione di mutazioni in soggetti affetti dalla malattia. Il gene, localizzato sul cromosoma 11 (11q13), è costituito da 10 esoni ed origina una proteina chiamata menin (610 aa)

DAL GENE ALLA PROTEINA Menin è una proteina a localizzazione nucleare e questa localizzazione ha fatto ipotizzare una sua funzione nei processi che regolano l’espressione genica, la replicazione del DNA, il ciclo cellulare Menin interagisce in effetti con fattori coinvolti nei meccanismi di proliferazione cellulare (ad es. lega, inattivandolo, JunD)

Associate ad alterazioni PT CAUSE DI IPERCALCEMIA IperPTH primitivo Litio FHH Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose IperCa idiopatica dell’infanzia  Vitamina D Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A  Turnover osseo IperPTH terziario, Al, Sindrome latte-alcali Associate a mal. renali

Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH) FHH è una sindrome caratterizzata da una solitamente asintomatica alterazione dei valori della calcemia, con relativa ipocalciuria e valori inappropriatamente nella norma di PTH E’ caratterizzata da un alterato set-point della sensibilità del PTH ai valori della calcemia (resistenza delle paratiroidi all’effetto inibitorio del Ca++ sulla secrezione di PTH) e da aumentato riassorbimento renale di Ca++ FHH è trasmessa con carattere ereditario, in maniera AD, ed esistono rare forme con mutazione in omozigosi, che determinano quadri di severo iperPTH neonatale FHH è causata da mutazioni inattivanti del recettore del Ca++ (CaR)

CaR (3q13.3-21) Ca++ Ca++  PTH  PTH E’ un recettore accoppiato a proteine G. La sua stimolazione da parte del Ca++ porta ad attivazione PLC ed inibizione adenilato ciclasi, con riduzione della secrezione di PTH. Ca++  PTH Ca++  PTH Si trova espresso in molti tipi cellulari, incluse le paratiroidi, la tiroide (cellule C) ed il rene Sono state descritte anche mutazioni attivanti, che determinano ipocalcemia ipercalciurica (AD)

Associate ad alterazioni PT CAUSE DI IPERCALCEMIA IperPTH primitivo Litio FHH Associate ad alterazioni PT Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose IperCa idiopatica dell’infanzia  Vitamina D Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A  Turnover osseo IperPTH terziario, Al, Sindrome latte-alcali Associate a mal. renali

IPERCALCEMIE ASSOCIATE A NEOPLASIE IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) sintesi PTHrP PTHrP attivazione osteoclasti (es. TGF) osteolisi e rilascio di Ca Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) (mieloma, leucemie, linfomi) Neoplasie ematologiche TGF OC