IL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO 1. Regola le attività di organi come il cuore ed il sistema vascolare periferico ed assume particolare rilievo nella risposta allo stress 2. I suoi effetti sono mediati dalla liberazione di noradrenalina dai terminali nervosi che agisce sui recettori di adrenergici sia a livello postsinaptico che presinaptico 3. In risposta allo stress la midollare del surrene libera adrenalina, trasportata nel sangue ed agli organi bersaglio

TRASMISSIONE NORADRENERGICA

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

ATTIVAZIONE ED INIBIZIONE DELL’ADENILCICLASI DA PARTE DEGLI AGONISTI CHE SI LEGANO AI RECETTORI ADRENERGICI

LOCALIZZAZIONE DEI PRINCIPALI RECETTORI ADRENERGICI ALFA1:muscoli lisci dei vasi muscolo dilatatore pupillare fegato cuore ALFA2:recett.postsinaptici nelSNC piastrine autocettori nel SNC alcuni muscoli lisci vasali cellule adipose BETA1:cuore BETA2:muscoli lisci apparato respiratorio dell’utero dei vasi muscolo scheletrico BETA3:cellule adipose D1:muscolatura liscia D2:terminazioni nervose

PRINCIPALI FUNZIONI DEI RECETTORI ADRENERGICI

CHIMICA DELLE CATECOLAMINE E DEI SIMPATICOMIMETICI 1. l’aumento delle dimensioni dei sostituenti alchilici aumenta l’attività beta (es. adrenalina > affinità della noradrenalina) 2. Eliminazione o sostituzione dell’OH in posizione 3 sull’anello benzenico riduce la potenza (es. fenilefrina meno potente di adrenalina) ed il metab. da parte di COMP (es.amfetamina dotata di maggiore bionisponibilità orale e prolungata durata d’azione) 3. La sostituzione del carbonio alfa impedisce l’ossidazione da parte delle MAO (es. derivati amfeta minici) 1 5 4 3 2 6 a b 4. l’assenza degli-OH in posiz. 3 e 4 aumenta il passaggio nel SNC (es. efedrina, amfeta mina)

< potenza; >emivita Biodisponibilità orale; passaggio nel SNC

SELETTIVITA’

CARATTERISTICHE DEI SOTTOTIPI DEI RECETTORI ADRENERGICI

TIPI E SOTTOTIPI DI RECETTORI ADRENERGICI

FARMACI SIMPATICOMIMETICI 1. AD AZIONE DIRETTA (AGISCONO SUI RECETTORI ADRENERGICI) 2. AD AZIONE INDIRETTA (AGISCONO SULLA LIBERAZIONE DEI NEUROTRASMETTITORI) 3. AD AZIONE MISTA

ADRENALINA Agente vasopressorio con azioni inotropa e cronotropa positive sul cuore (beta1) e vasocostrizione (alfa1) In alcuni casi può determinare vasodilatazione dei muscoli attraverso l’attivazione dei beta2 (muscolo scheletrico) con conseguente riduzione della pressione diastolica E’ il farmaco di scelta per il trattamento dell’attacco acuto di asma (insieme alla terbutalina) e nello shock anafilattico

NORADRENALINA ISOPROTERENOLO Agente vasopressorio con azioni inotropa e cronotropa positive sul cuore (beta1) MA CON SCARSO EFFETTO SUI beta2 Di conseguenza fa aumentare le resistenze periferiche e la pressione sia Diastolica che sistolica. ISOPROTERENOLO Potente agonista dei recettori beta, con scarsi effetti sugli alfa Effetti cronotropi ed inotropi positivi e riduzione della pressione diastolica e lieve riduzione (o aumento) di quella sistolica

FENILEFRINA Farmaco di sintesi con preferenza per i recettori alfa 1 Vasocostrittore con aumento della pressione sia diastolica che sistolica Utilizzato in soluzione oftalmica per indurre midriasi o come decongestionante nasale, producendo vasocostrizione prolungata Può essere utilizzato per elevare la pressione sanguigna

CLONIDINA Agisce a livello centrale sui centri vasomotori simpatici, riducendo la scarica simpatica ed il tono simpatico Utilizzata nell’ipertensione essenziale e per ridurre i sintomi dell’astinenza da oppiacei e benzodiazepine Pare che il ligando naturale dei suoi recettori centrali sia l’agmantina

SALBUTAMOLO E TERBUTALINA Agonisti beta2, sono utilizzati nel broncospasmo anche per os

FARMACI BETA2-SELETTIVI

FARMACI BETA2-SELETTIVI Indicazione Terapeutica: terapia dell’asma Vie di somminisrazione: per inalazione e per os Solo la Terbutalina è somministarbile sottocute (asma grave) In Europa il Salbutamolo è somministrabile per via intramuscolare ed i.v. (l’areosol ne riduce la tossicità sistemica) Salmeterolo e Formoterolo hanno una lunga durata d’azione (12ore e più). Essi Sono utilizzati insieme ai glucocorticoidi

Azione indiretta: AMFETAMINA Aumentano la liberazione di noradrenalina dai terminali, senza influenzare i recettori post-sinaptici. Penetra nelle terminazioni, inducendo la lib. di neurotrasmettitore L’amfetamina è un potente stimolante del SNC, ma fà anche aumentare la pressione sanguigna agendo sia sui vasi che sui recettori beta1 cardiaci USI TERAPEUTICI: depressione, deficit dell’attenzione nel bambino, narcolessia, disturbi dell’appetito TIRAMINA E’ un sottoprodotto del metabolismo della tirosina. Si trova nei cibi quali formaggi stagionati e vino Chianti. Normalmente è inattivata dalle MAO, ma, in pazienti che assumono MAO-inibitori, può scatenare gravi eventi vasopressori

Azione mista: EFEDRINA E’ un alcaloide vegetale, oggi sintetizzato in lab. con effetti misti, capace di agire sia a livello dei beta che degli alfa recettori. Non è metabolizzato né da MAO né da COMPT, sicchè ha una durata d’azione lunga ed una buona biodisponibilità orale. Agisce a livello centrale, dove stimola debolmente. Migliora le prestazioni atletiche. Viene eliminata immodificata attraverso le urine. Induce un aumento pressorio, broncodilatazione (azione lenta dunque è utilizzata nella terapia preventiva dell’attacco acuto), decongestiona la mucosa nasale. Viene utilizzata come decongesionante nasale e per elevare la pressione sanguigna

ALTRI SIMPATICOMIMETICI La cocaina è dotata di azione simpaticomimentica, bloccando la ricaptazione di noradrenalina a livello delle terminazioni. Penetra nel SNC, provocando un effetto simile a quello dell’amfetamina ma più intenso anche se di breve durata Può essere fumata, inalata o iniettata

FENOSSIBENZAMINA, FENTOLAMINA Gli alfa-bloccanti hanno un forte effetto sulla pressione sanguigna. Riducono il tono simpatico dei vasi inducendo riduzione delle resistenze periferiche. Tale diminuzione determina tachicardia riflessa FENOSSIBENZAMINA, FENTOLAMINA Blocco irreversibile (legame covalente) dei recettori alfa. Effetti duraturi (24ore). Il blocco degli alfa è lento perché il f. deve essere metabolizzato

Impedisce la vasocostrizione mediata dalle catecolamine endogene. Produce tachicardia riflessa. Inverte gli effetti dell’adrenalina specialmente la sua capacità di indurre vasocostrizione, ma non l’effetto vasodilatante che si esercita sui recettori beta. Di conseguenza in presenza di adrenalina, la Fenossibenzamina induce riduzione della pressione sistemica. Non agisce sulle azioni dell’isoproterenolo (agonista beta puro) USI TERAPEUTICI: è utilizzato nel trattamento del feocromocitoma, un tumore della midollare del surrene secernente catecolammine. Previene le crisi ipertensive La FENTOLAMINA veniva utilizzata per la diagnosi del feocromocitoma e nel trattamento pre-operatorio

PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA Antagonisti competitivi alfa1 e non alfa2 Effetto antiipertensivo Rilasciano sia la muscolatura liscia venosa che arteriosa Minime modificazioni della gittata cardiaca, del flusso renale e della velocità di filtrazione glomerulare (rispetto alla fenossibenzamina) La prima dose può causare sincope (si dimezza la dose) USI TERAPEUTICI: nell’ipertensione e nell’ipertrofia prostatica benigna insieme alla TAMSULOSINA perché migliorano il flusso urinario per rilasciamento della muscolatura del collo della vescica

POSSIBILI USI TERAPEUTICI DI ANTAGONISTI ALPHA2 Diabete di tipo II (La stimolazione di questi recettori inibisce la secrezione Di insulina) Depressione maggiore (ascrivibile ad una riduzione delle catecolamine Circolanti)

BETA-BLOCCANTI Quasi tutti sono antagonisti competitivi Alcuni sono Agonisti parziali Non agendo sugli alfa non inducono ipotensione posturale Si dividono in selettivi e non selettivi Hanno diversi impieghi terapeutici, tra cui l’angina pectoris, l’emicrania le aritmie, il glaucoma….

Blocco canali del Na+

Tempo di dimezzamento di alcuni BETA-BLOCCANTI

La durata d’azione di questi f. può variare per effetti Interazioni farmacocinetiche (Es. CYP2D6 per metoprololo) Gli effetti farmacodinamici si prolungano ben oltre il t1/2

Effetti indipendenti dal blocco dei recettori BETA1 Effetto anestetico: blocco dei canali del Na+ Esso non si manifesta a concentrazioni terapeutiche Effetto antiaritmico del Sotalolo: blocco dei canali del K+ Antiaritmico di classe III

PROPANOLOLO: BETA-BLOCCANTI NON SELETTIVO Data la bassa biodisponibilità, è stata prodotta una formulazione a cessione protratta Possiede scarsa affinità per i recettori alpha e per i muscarinici

PROPANOLOLO: PROTOTIPO DEI BETA-BLOCCANTI NON SELETTIVI Azioni: 1.Cardiovascolari :riduce la gittata cardiaca, lavoro del cuore e consumo di ossigeno; sono dunque utili nell’angina, nelle aritmie sopraventricolari e nell’ipertensione essenziale 2.Vasali: vasocostrizione periferica per blocco dei beta2 (a funzione vasodil.) Con aumento delle resistenze periferiche (scompare nella terapia cronica) 3.Mucolatura liscia bronchiale: broncocostrizione per blocco dei beta2 4.Barorecettori renali: inibizione del sistema renina/angiotensina 5.Metabolismo del glucosio e dei lipidi: riduzione della glicogenolisi del Fegato, riduzione della lipolisi 6.Riduzione HDL/LDL: aumento del rischio di malattia coronarica

AZIONI DI UN F. BETA-BLOCCANTE SELETTIVO Azioni: Cardiovascolari :riduce la gittata cardiaca, lavoro del cuore e consumo di ossigeno; sono dunque utili nell’angina, nelle aritmie sopraventricolari e nell’ipertensione essenziale Barorecettori renali: inibizione del sistema Renina/Angiotensina Riduzione HDL/LDL: aumento del rischio di malattia coronarica

PROPANOLOLO: EFFETTI TERAPEUTICI IPERTENSIONE GLAUCOMA EMICRANIA IPERTIROIDISMO ANGINA PECTORIS INFARTO MIOCARDICO

PROPANOLOLO: EFFETTI COLLATERALI

NON SELETTIVI: TIMOLOLO E NADOLOLO ALTRI BETA-BLOCCANTI NON SELETTIVI: TIMOLOLO E NADOLOLO Più potenti del propanololo Il nadololo ha una lunga durata d’azione Usati nel trattamento cronico del glaucoma ANTAGONISTI BETA1 SELETTIVI: ACEBUTOLOLO, ATENOLOLO E METOPROLOLO, ESMOLOLO, CELIPROLOLO, BISOPROLOLO Antagonizzano i beta1 ad una dose 100 volte inferiore a quella che blocca i Beta2 (cardioselettivi) No broncocostrizione, no effetti sul metabolismo del glucosio né sulle resistenze periferiche Utilizzati nell’ipertensione in pazienti con funzione polmonare compromessa da asma e fumo di sigaretta

Stimolano debolmente sia i beta1 che i beta2 (CELIPROLOLO). AGONISTI PARZIALI BETA1 : ACEBUTOLOLO, PINDOLOLO, CARTEOLOLO, BOPINDOLOLO,OXPRENOLOLO, CELIPROLOLO, PENBUTOLOLO Stimolano debolmente sia i beta1 che i beta2 (CELIPROLOLO). Bloccano l’attivazione recettoriale da parte delle catecolammine endogene Hanno effetti meno potenti : sulla gittata cardiaca sul metabolismo dei lipidi e del glucosio Sono utili nel trattamento dell’IPERTENSIONE e NELL’ANGINA in presenza di una moderata bradicardia

ANTAGONISTI BETA1 –ALFA 1: LABETALOLO Bloccando gli alfa1 determina vasodilatazione periferica E’ dunque utile per trattare pazienti ipertesi nei quali non si desidera un aumento delle resistenze vascolari (anziani e razza nera) Non ha effetti metabolici Provoca ipotensione e capogiri

Bloccoa anche i recettori alfa1 CARVEDILOLO Bloccoa anche i recettori alfa1 E’ largamente metabolizzato nel fegato dal CYP2D6 (INIBITO DA CHINIDINA E FLUOXETINA) Attenua la perossidazione lipidica Riduce la mitogenesi del muscolo liscio E’ utile, quindi, nell’insufficienza cardiaca cronica

Possiede un’emivita brevissima (10 minuti) ESMOLOLO Possiede un’emivita brevissima (10 minuti) E’ utile nelle aritmie sopraventricolari, in quelle associate A tireotossicosi, nell’ischemia miocardica acuta

Levobunololo (non selettivo) e betaxololo (beta1-selettivo) ALTRI BETA-BLOCCANTI UTILI NEL GLAUCOMA Levobunololo (non selettivo) e betaxololo (beta1-selettivo) trovano largo impiego nel glaucoma per applicazione diretta sull’occhio Per tale indicazione, la dose massima giornaliera è di 1mg (10-60 mg per angina e ipertensione) Si può avere assorbimento ed effetti cardiaci in soggetti sensibili

ipotensione e bradicardia broncocostrizione EFFETTI COLLATERALI Sedazione disturbi del sonno depressione ipotensione e bradicardia broncocostrizione La depressione non avviene con nadololo e atenololo (polari)

RIEPILOGO DEGLI USI CLINICI DEI BETA-BLOCCANTI IPERTENSIONE GLAUCOMA EMICRANIA IPERTIROIDISMO ANGINA PECTORIS INFARTO MIOCARDICO

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAGISCONO CON I Ca2+-ANTAGONISTI DETERMINANDO: IPOTENSIONE E BRADICARDIA, INSUFFICIENZA CARDIACA ANCHE IN PAZIENTI SENSIBILI CHE USANO BETA-BLOCCANTI PER USO OFTALMICO E VERAPAMILE PER VIA ORALE

USO DEI BETA-BLOCCANTI NEL PAZIENTE DIABETICO NEL DIABETE DI TIPO II è PREFERIBILE UTILIZZARE I BETA-1 SELETTIVI PER IL RUOLO GIOCATO DAI BETA-2 NELLA RISPOSTA ALL’IPOGLICEMIA CIONONOSTANTE I PAZIENTI DIABETICI INFARTUATI TROVANO VANTAGGI NELL’USO DI QUESTI FARMACI