TEST GENETICI Test predittivi di suscettibilità genetica *individuano genotipi che predispongono ad un aumentato rischio di sviluppare una specifica patologia se esposti a fattori ambientali o ad altri fattori genetici scatenanti

Alcuni test consentono l'individuazione di genotipi che non sono di per sè stessi causa di malattia, ma comportano un aumento del rischio a sviluppare una determinata patologia in seguito all'esposizione a fattori ambientali favorenti, o alla presenza di altri fattori genetici scatenanti.

il deficit in glucosio-6-fosfato deidrogenasi che predispone a crisi di emolisi acuta in seguito ad esempio all'assunzione di determinati farmaci, il deficit di alfa-1-antitripsina, che associato al fumo, predispone all'enfisema polmonare giovanile.

patologie quali ad esempio: ipertensione, diabete, ictus ed i cosiddetti tumori familiari, come la poliposi familiare o il carcinoma familiare della mammella e dell'ovaio.

Tuttavia, una percentuale relativamente piccola di tumori è dovuta alla mutazione di singoli geni. Un punto critico è quindi la valutazione del valore predittivo del test utilizzato. Nella grande maggioranza dei casi un'alterazione di tipo ereditario in un gene associato al cancro rappresenta uno dei potenziali fattori implicati nello sviluppo della malattia in una data persona ed evidenzia, quindi, solo una maggiore predisposizione alla malattia. Inoltre, l'eventuale identificazione di soggetti sani ad alto rischio genetico di cancro comporta la necessità di decidere se intraprendere delle misure di prevenzione.

Family tree of “Madame Z” by Broca - 1866 Breast and uterus cancer

TEST GENETICI Test farmacogenetici Finalizzati a identificare variazioni di sequenza del DNA con lo scopo di predire la risposta “individuale” ai farmaci in termini di efficacia, interazione tra molecole e rischio relativo di eventi avversi

Variabilità nella efficacia terapeutica dei farmaci % pazienti con scarsa risposta Antagonisti dell’angiotensina 2 10-25% ACE inibitori 10-25% Beta-bloccanti 15-25% Antidepressivi triciclici 20-50% Agonisti beta-2 adrenergici 40-70%

Reazioni avverse ai farmaci Adverse Drug Reactions (ADR) 5-20% dei pazienti ammessi in ospedali soffrono di reazioni avverse >100 000 morti all’anno negli USA quarta causa di morte dopo malattie cardiovascolari, tumori e ictus (Lazarou et al, JAMA 1998; 279: 1200-1205)

La variabilità individuale nelle risposte ai farmaci è dovuta a fattori: Fisologici età, sesso, peso corporeo Patologici “disease status”, livello di funzionalita’ epatica o renale Ambientali dieta, alcool, tabacco, altri farmaci Genetici polimorfismi

Farmacogenetica Lo studio della variabilità di risposta a un farmaco dovuta a fattori genetici ereditari, negli individui o a livello di popolazione Friedrich Vogel, 1959

Farmacogenomica La determinazione e l’analisi del genoma (DNA) e dei suoi prodotti (RNA e proteine) allo scopo di correlare queste informazioni con lo stato o la risposta al farmaco presente a livello cellulare, tessutale, di individuo o di popolazione, al fine di individuare nuovi bersagli terapeutici, scoprire e sviluppare farmaci o studiare la risposta ad essi.

Farmacogenetica: Farmacogenomica: limitata ad un numero definito di geni noti Farmacogenomica: intero genoma

Geni che influenzano la risposta al farmaco Geni codificanti per proteine coinvolte nella biodisponibilità del farmaco (farmacocinetica) Trasportatori, enzimi del metabolismo Geni codificanti per il bersaglio terapeutico del farmaco (farmacodinamica) Recettori, canali ionici, enzimi, proteine regolatrice

I geni che influenzano la risposta ai farmaci possono presentare varianti alleliche nella popolazione, cioè, in altri termini, essere polimorfici

Polimorfismi Varianti alleliche presenti in >1% della popolazione Dovute a sostituzioni di singole basi, inserzioni e delezioni, ed a variazioni nel numero di tandem repeats Il tipo piu ’ comune sono i Single Nucleotide Polimorphisms (SNPs), polimorfismi a nucleotidi singoli

Single nucleotide polimorphisms (SNPs) Sostituzione di una singola base 1 SNP ogni 1000 basi 3-10 milioni nel genoma umano 1.8 milioni identificati 5-10 SNPs per gene 1% possono avere significato biologico SNPs nelle regioni coding o regolatrici (gene promoters)

Apolipoproteina E (APOE) e la terapia per il morbo di Alzheimer Polimorfismi del gene di APOE modulano la risposta alla terapia del morbo di Alzheimer con tacrina (inibitore dell’acetilcolinesterai). Pazienti con il variante APOE4 hanno una ridotta risposta alla tacrina. Associazione tra polimorfismi di APOE e la efficacia di tacrina e piu’ marcata nelle donne.

DATI GENETICI  peculiarita’ Sono diversi dagli altri dati “sensibili” * caratterizzano l’identità biologica non solo del singolo ma anche della famiglia biologica * sono “immodificabili” * possono spostare il rapporto temporale tra identificazione di mutazione e insorgenza di malattia * possono permettere di predire il “rischio futuro” di malattia

TEST GENETICI  consulenza La consulenza genetica deve essere parte integrante dei test genetici sia in epoca prenatale che postnatale Documento CSS 30/1/2001

COMPONENTI ESSENZIALI DEI TEST GENETICI * consulenza post-test * interpretazione risultati * consulenza pre-test *informazione ANALISI DI LABORATORIO

Consulenza genetica: Nell'offrire un test genetico ad un soggetto è necessario discutere preliminarmente tutte le possibili implicazioni dei diversi risultati in quanto: spesso le malattie predette dai test genetici non possono essere curate o prevenute e quindi l'individuo che deve decidere se sottoporsi al test può trovarsi a valutare l'utilità dell'informazione genetica anche su un piano non medico; a seconda dell'attendibilità del test genetico varia il rischio che l'utente possa intraprendere, a seguito del risultato, azioni che sarebbero inopportune se il risultato fosse errato; ciò è tanto più rilevante in quanto, il valore predittivo di un test genetico e la sua attendibilità sono sovente difficilmente valutabili; soggetti o coppie che attraverso test genetici apprendano di avere un rischio di concepire figli affetti possono evitare il concepimento o la nascita di tali figli ricorrendo anche alle tecniche di fecondazione assistita con seme eterologo o alla diagnosi prenatale; le decisioni nella sfera riproduttiva che conseguono al risultato di un test genetico possono essere assai complesse e le azioni da intraprendere non senza rischi;

consulenza I test genetici possono rivelare informazioni anche sul futuro stato di salute di consanguinei del soggetto che vi si è sottoposto. L'eventuale comunicazione del risultato del test ai parenti potrebbe costituire una lesione del loro diritto a non conoscere la propria condizione genetica; d'altro canto, la mancata comunicazione potrebbe costituire una sottrazione di una informazione importante per la loro salute o per quella dei loro figli. il test genetico può rivelare informazioni non richieste, come ad esempio una non paternità o il sesso del nascituro. In questo caso si pone il problema se comunicare o meno l'informazione non richiesta. il risultato di un test genetico potrebbe essere usato da compagnie di assicurazione o datori di lavoro per operare una discriminazione nei confronti di persone ad alto rischio per una malattia genetica. .

Il soggetto al quale viene offerto un test genetico deve ricevere una completa informazione sui suoi aspetti tecnici, sulle sue finalità, sugli eventuali trattamenti o interventi che potranno essere attuati a seconda del tipo di risultati. Deve inoltre essere informato dei vantaggi che ne possono derivare e dei rischi ai quali va incontro, in modo da maturare autonomamente la volontà di sottoporsi al test. La conoscenza della sensibilità e del valore predittivo del test permette al soggetto di valutare meglio le modificazioni del rischio di malattia che possono derivare dal risultato del test.

prenatale Principio: la richiesta, da parte di uno dei genitori, di un test genetico sul feto al fine di accertare una condizione non patologica non deve essere accolta, a meno che la condizione non sia connessa con un aumentato rischio di malattia per il feto. Particolare attenzione è stata rivolta in quest'ambito alla richiesta di determinazione precoce del sesso fetale. L'accertamento del sesso del nascituro e' stato utilizzato nella prevenzione di patologie genetiche legate al cromosoma X per le quali non si disponeva ancora di test specifici. Questa analisi ha una minore utilizzazione perso di interesse a seguito dei progressi nella mappatura dei geni-malattia. Tuttavia esso si presta ad usi impropri, come la selezione del sesso dei figli per finalità socio-economiche o affettive. Esiste un generale consenso internazionale nel vietare questo uso improprio della diagnosi prenatale.

6.3 Test per i minori Il consenso informato ai test genetici implica la capacità di assumersi la responsabilità della decisione e dunque richiede, da parte del/la utente, maturità e consapevolezza decisionale che ha posto in particolare evidenza la questione del test genetico nel caso dei minori, sopratutto per quanto riguarda i test predittivi di malattie dell’età giovanile o adulta, vale a dire di patologie che insorgono dopo che il soggetto avrà raggiunto la maggior età e quindi la capacità di decidere in piena autonomia. Il problema assume una partcolare rilevanza quando dal risultato del test predittivo non consegua alcun trattamento preventivo efficace o miglioramento della salute del minore. In questi casi i genitori che richiedessero il test per un minore non avrebbero come finalità la salute del/della figlio/a, sia pure con le miliori intenzioni, non essere i migliori interpreti del benessere psico-sociale dei propri figli. Principio: I test genetici predittivi possono essere effettuati su minori sani a rischio per patologie genetiche dell’età giovanile o adulta con consenso informativo dei genitori, o di chi detiene la patria podestà, solo nel caso in cui esistono concrete possibilità di terapie o trattamenti preventivi efficaci da attuare prima del raggiungimento della maggiore età.

Sviluppare una cultura del test genetico paziente sangue DNA PCR analisi referto studio ricerca INFORMAZIONI E CONOSCENZA

TEST GENETICI Nuovi problemi e conflitti * Diritto alla salute * Diritto alla “privacy genetica”

Via via che scopriamo i segreti del genoma dobbiamo assicurarci: * che la nostra privacy non verrà violata * che le classi privilegiate non saranno le uniche ad averne benefici * che non saranno discriminati individui o gruppi di popolazione Bill Clinton

Chi ha diritto di conoscere ciò che è scritto nei miei geni e chi può limitare ciò che io potrei fare in base a tali conoscenze ? Tom Wilkie, 1995 ”La sfida della conoscenza. Il progetto Genoma e le sue implicazioni”

DATI GENETICI “Se si riconosce il diritto contrattuale ad imprese datrici di lavoro, alle assicurazioni, alle banche ed alle società finanziarie di regolarsi in relazione all’esito del test genetico c’è il rischio di creare una specie di sottoproletariato genetico in cui sarebbero di fatto escluse coperture assicurative, accesso al credito e occupazione” Gaetano Rosi dell’Autorità Garante

DATI GENETICI  assicurazioni Divieto di utilizzo delle informazioni derivate dai test genetici per le stipule contrattuali AUSTRIA DANIMARCA ITALIA NORVEGIA SVEZIA  Le assicurazioni possono chiedere i risultati dei test genetici  GRAN BRETAGNA Limitano o vietano alle assicurazioni di richiedere informazioni genetiche che predicono rischi di patologie USA 