Una Goccia di Tecnologia Massimiliano Creta, MD, PhD

Il trattamento con farmaci orali rappresenta il Gold standard 1° livello Il trattamento con farmaci orali rappresenta il Gold standard

I limiti della terapia con PDE5i

Risposta clinica dei PDE5i I dati degli studi clinici randomizzati dimostrano l’efficacia degli inibitori di PDE5 nella popolazione generale di pazienti con DE1-3 I dati di patient-reported outcomes hanno mostrato che il trattamento ha “migliorato l’erezione” in circa il 70–80% dei pazienti: questo significa che fino al 30% dei pazienti non ottiene una risposta soddisfacente con il trattamento con inibitori di PDE5 Patient-reported outcomes data from clinical trials of sildenafil, vardenafil and tadalafil illustrate that some patients do not respond to treatment i.e. they did not consider that treatment improved the quality of their erections References Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al; Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. J Urol 2002;167:1197-1203 Porst H, Rosen R, Padma-Nathan H, et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral,selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial. Int J Impot Res 2001 Aug;13(4):192-9 Porst H, Giuliano F, Glina S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of once-a-day dosing of tadalafil 5mg and 10mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2006;50:351-359 1.Goldstein et al. J Urol 2002 2.Porst et al. Int J Impot Res 2001 3.Porst et al. Eur Urol 2006

Alprostadil Alprostadil (analogo sintetico della prostaglandina naturale PGE1) è un agonista diretto della via del cAPM (legame ai recettori del PGE1 localizzati sulla superficie delle cellule muscolari lisce) che agisce indipendentemente dalle componenti psicologica e neurologica del processo legato all’erezione, in virtù della sua azione di agonista diretto. Al contrario, gli inibitori di PDE5 necessitano uno stimolo erettogenico per attivare la via della NO/guanilato ciclasi Moncada I, et al. Urologia 2015;85:84-92

Le tradizionali vie di somministrazione di Alprostadil 40–50% drop-out rates Less effective than intracavernous injection Urethral pain and bleeding

Alprostadil topico Un nuovo paradigma di somministrazione di Alprostadil

Penetrazione transdermica di Alprostadil Crema topica di alprostadil Becher E. Expert Opin Pharmacother 2004

Enhanced permeation technology (Dodecil-aminopropionato-cloridrato) Crema topica di alprostadil + DDAIP Enhancer che favorisce l’assorbimento di principi attivi attraverso la cute allargando temporaneamente le giunzioni intracellulari

Crema topica di alprostadil + Dodecil-aminopropionato-cloridrato La microcircolazione del glande è migliorata rapidamente dopo l’applicazione topica Mediante lo speciale dispenser (AccuDoseTM), Vitaros® viene applicato localmente sul meato uretrale 5 - 30 minuti prima del rapporto sessuale Entro 10-12 minuti, viene raggiunta la piena rigidità del pene, che dura per circa un’ora Becher E. Expert Opin Pharmacother 2004

Evidenze cliniche

1 RCT di fase I 2 RCT di fase II 2 RCT di fase III 1 studio long term open label 3196 pazienti

Efficacia

Due studi multicentrici randomizzati di fase II placebo controllati e condotti in doppio cieco condotti negli Stati Uniti.

Studio 1 (n 161): Pazienti con DE di intensità media e moderata ( IIEF-EF domain score 14-21 / Question 1-5 and 15) randomizzati a ricevere placebo, 0.05, 0.1, or 0.2 mg di alprostadil topico + facilitatore di permeazione ( 10 dosi in 6 settimane) Studio 2, (n 142): Pazienti con DE di intensità severa ( IIEF-EF domain score <14) randomizzati a ricevere placebo, 0.1, 0.2, or 0.3 mg di alprostadil topico + facilitatore di permeazione ( 10 dosi in 6 settimane) Endpoint primario di efficacia: Variazione rispetto alla baseline del valore del dominio EF di IIEF Endpoints secondari di efficacia: variazioni, rispetto alla baseline di IEEF score totale, altri subscores IIEF in particolare le domande 3 e 4 del dominio EF (abilità alla penetrazione e a mantenere l’erezione)

L’impatto di Vitaros® 300 mcg sul IIEF-EF è simile a quello dei PDE5-I 93% responder 83% responder In entrambi i gruppi è stato riportato un miglioramemnto statisticamente significativo del valore del punteggio EF rispetto alla baseline nel sottogruppo di pazienti trattati con il dosaggio più alto ( 200 mcg nel gruppo 1 e 300 mcg nel gruppo 2). Miglioramento EF Gruppo 1: +3.7 / Miglioramento EF Gruppo 2: + 9.4 ( Clinicamente significativi) Risultati analoghi sono stati riscontrati per i parametri secondari di efficacia valutati. Padma-Nathan H, et al. Int J Impot Res 2003;15:10-7

An integrated analysis of alprostadil topical cream An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. Padma-Nathan H, et al., Urology, 2006

An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. METODI Analisi integrata di due studi multicentrici randomizzati, controllati con placebo di fase III condotti in pazienti con DE moderata-severa ( IIEF-EF alla baseline di 13.7) ed un ampia gamma di malattie e tratamenti concomitanti) 22% diabete 32% CVD 12% prostatectomia 47% ipertensione 16% trattati con nitrati e alfa-bloccanti I pazienti venivano randomizzati a ricevere placebo o Vitaros ( 100 – 200 – 300 mcg) per 24 dosi singole in un periodo di 12 settimane. Endpoint primari: variazione del punteggio del dominio IIEF-EF variazione dal basale del parametrio SEP-2 (successo di penetrazione vaginale) e 3 (mantenimento dell’erezione fino all’eiaculazione) Padma-Nathan H, et al., Urology, 2006

The mean changes from baseline to end point in IIEF erectile function (EF) domain scores were: -0.7 points ( Placebo), 1.6 points (alprostadil cream at 100 microg ), 2.5 points ( alprostadil cream 200 microg), 2.4 points ( alprostadil cream 300 microg) (P <0.001). Scores on SEP questions 2 and 3 improved slightly but significantly for all drug treatment groups compared with placebo (P <0.001). I risultati dello studio hanno corroborato quelli ottenuti nei due studi di fase II. Percentuali di risposta: 52% nel gruppo 300 mcg e 20% nel gruppo placebo. ( p<0.001) Padma-Nathan H, et al., Urology, 2006

Pazienti stratificati in base a diversi livelli di gravità della malattia e alle comorbidità IIEF-EF Una percentuale più elevata di miglioramenti clinicamente significativi è stata osservata nei pazienti trattati con 300 mcg con comorbidità cardiache o ipertensione Padma-Nathan H, et al. Urology 2006;68:386-91

Valutazione dell’outcome del trattamento a lungo termine

Studio multicentrico, in aperto a lungo termine su 1 Studio multicentrico, in aperto a lungo termine su 1.161 pazienti con ED Per le prime 4 settimane, i pazienti potevano applicare 8 dosi di 200 mcg di alprostadil sul meato del pene prima del rapporto sessuale (fino a 2 per settimana) I pazienti potevano poi aumentare la dose a 300 o diminuirla a 100 mcg in caso di scarsa risposta o risposta eccessiva, o mantenere la dose di 200 mcg fino a 9 mesi (2 dosi/settimana) Il 75% dei pazienti ha scelto i 300 mcg di Vitaros come dose finale Rooney M, et al. J Sex Med 2009;6:520-34

(% di pazienti) Risposta positiva SEP2 SEP3 GAQ Rooney M, et al. J Sex Med 2009;6:520-34

Sicurezza

Interazioni farmacologiche Non sono note interazioni farmacologiche con altri farmaci La mancanza di interferenza con cibo e alcol è un vantaggio per la formulazione in crema Farmaco Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil Vitaros® Nitrati √ -- Alfa bloccanti Ketoconazolo Ritonavir Rifampin Cimetidina Eritromicina Bosentan Induttori di CYP3A4 Inibitori di CYP3A4 Mehrotra N, et al. Int J Impot Res 2007;19:253-64

Side effects Local Systsemic Partner The most common local adverse events are urogenital localized to the application site. Burning or erythema (12.2%), Meatal or glans pain (4.4%), Prolonged or painful erection (1.3%). Prolonged erection of 4 hours (priapism) ( 0.4%). Systsemic Hypotension is uncommon. Most cases are asymptomatic. The incidence of hypotension is similar to that seen with intraurethral alprostail. No CV Adverse events with long term use Partner Approximately, 2% of all adverse events reported are partner-related. The majority of adverse events reported by the partner were mild vaginal burning of short duration (less than 60 min, postintercourse). Mild or moderate intensity, and of short duration ( 2h)

Per concludere

Pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento con Vitaros® Pazienti naïve al trattamento, come terapia di prima linea Pazienti politrattati Pazienti che non rispondono o che non tollerano o non accettano il trattamento con inibitori di PDE5 Pazienti di età superiore a 65 anni Pazienti con DE da lieve a grave Pazienti difficili da trattare (con diabete, malattia CV, prostatectomia, ipertensione) Pazienti con rischio CV e con comorbidità CV trattati con nitrati Pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) trattati con alfa-bloccanti Becher E. Expert Opin Pharmacother. 2004;5(3):623-32. Padma-Nathan H, Yeager JL. Urology 2006;68(2):386-91. Rooney M, et al. J Sex Med 2009;6(2):520-34. Padma-Nathan H, et al. Int J Impot Res 2003;15(1):10-7. Vitaros, Summary of Product Characteristics. Yeager J, et al. Int J Impot Res 2005;17(1):91-5.