PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

PROIEZIONI COLINERGICHE NEL SNC

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

BIOSINTESI DELL’ACETILCOLINA

NEUROTRASMISSIONE COLINERGICA FOSFATIDILCOLINA GLUCOSIO PIRUVATO COLINA (captata dal liquido extracellulare) (CH3)3N-CH2 CH2 OH + Acetil-CoA ChAT ACETILCOLINA (sequestrata in vescicole sinaptiche della terminazione nervosa) (CH3)3N-CH2 CH2 OCOCH3 AChE ACETATO COLINA ChAT = Colinoacetiltransferasi sintetizzata nel Pericarion e trasportata fino alla terminazione AChE = Acetilcolinesterasi

TIPI DI ACETILCOLINESTERASI (AChE) AChE VERA presente nei neuroni colinergici (dendriti, pericario, assone) PSEUDO AChE o butirrilcolinesterasi presente nella glia, nel plasma e nel fegato

CLASSIFICAZIONE RECETTORI COLINERGICI

TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (I)

TIPOLOGIA DEI RECETTORI COLINERGICI (II)

EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

EFFETTI DELL’INNERVAZIONE COLINERGICA SU ORGANI E APPARATI

SITI DELLA MOLECOLA DELL’ACETILCOLINA INTERAGENTI CON I RECETTORI MUSCARINICI E NICOTINICI

STRUTTURA DEL RECETTORE MUSCARINICO DELL’ACETILCOLINA

SOTTOTIPI DI RECETTORI MUSCARINICI

SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI E LORO ANTAGONISTI

STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

STRUTTURA DEL RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA /ε

IL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE: IPOTETICA TOPOLOGIA Sito di legame Subunità a Na+ Aperto Chiuso Struttura del recettore Acetilcolina

ORGANIZZAZIONE TRASMEMBRANARIA DELLE SUBUNITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 LATO EXTR. COOH COOH COOH COOH COOH M3 M1 M2 M4 CITOSOL P

CONTROLLO DELLA FUNZIONALITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE Avviene sull’ansa che collega i segmenti idrofobici transmembranari M3 ed M4 In essa sono localizzati anche i siti che regolano il fenomeno della desensitizzazione (incapacità a far variare conformazionalmente il recettore per produrre l’apertura del canale ionico). La fosforilazione da parte della PKA produce aperture spontanee del canale del Na+ associato al recettore La fosforilazione da parte di PKC aumenta la velocità di desensitizzazione La fosforilazione da parte di chinasi regola la densità del recettore nella membrana post-sinaptica

LA DESENSITIZZAZIONE (I) La stimolazione continua di questo recettore produce la fluttuazione del canale tra uno stato conduttivo ed uno non-conduttivo per diversi msec fino ad entrare in uno stato non conduttivo in cui non risponde all’agonista Questo stato è caratterizzato da un’aumento dell’affinità recettoriale all’acetilcolina di circa 1000 volte La velocità con cui s’istaura questo processo è finemente regolata da fosforilazioni (PKC, PKA)

(Riguarda un solo l’agonista (Riguarda tutti gli agonisti LA DESENSITIZZAZIONE (II) agonista Risposta iniziale Desensibilizzazione Recupero tempo Omologa (Riguarda un solo l’agonista Che l’ha determinata) Eterologa (Riguarda tutti gli agonisti per quel recettore)

SOTTOTIPI DI RECETTORI NICOTINICI

IL R. NICOTINICO DI PLACCA E I BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Agiscono a livello della placca neuromotrice, interferendo con la trasmissione neuromuscolare senza influenzare il SNC I bloccanti neuromuscolari paralizzano i muscoli respiratori oltre che gli altri muscoli scheletrici ma non hanno nessuna attività sulla coscienza e sul dolore Nervo Motorio Muscolo della Giunzione

RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

RECETTORE NICOTINICO DELL’ACETILCOLINA

FARMACI INTERFERENTI CON I PROCESSI DI SINTESI E LIBERAZIONE DI ACh EMICOLINIO Inibisce la captazione neuronale dalla colina 2. VESAMICOLO Blocco del trasporto dell’Ach nelle vescicole 3. EDTA Chelazione del Ca2+ e blocco della liberazione di Ach TOSSINA BOTULINICA Blocco del processo di esocitosi e della liberazione di Ach TOSSINA VEDOVA NERA Liberazione massiva di Ach dal terminale con successivo blocco del release (per esaurimento)

DIRETTI (agonisti recettoriali) INDIRETTI (inibitori colinesterasi) AGONISTI COLINERGICI DIRETTI (agonisti recettoriali) Muscarinici Nicotinici INDIRETTI (inibitori colinesterasi) Reversibili Irreversibili Edrofonio Carbammati Organofosforici Alcaloidi naturali e sintetici Esteri della colina Gangliari Neuromuscolari

ESTERI DELLA COLINA ACETILCOLINA METACOLINA CARBACOLO BETANECOLO ( C H 3 ) N 2 O METACOLINA ( C H 3 ) N 2 O ( C H 3 ) N 2 O CARBACOLO BETANECOLO ( C H 3 ) N 2 O

EFFETTI SUGLI ORGANI SISTEMA Vasodilatazione CARDIOVASCOLARE Effetto cronotropo negativo Effetto inotropo negativo Effetto batmotropo negativo APPARATO GASTROINTESTINALE Aumento del tono muscolare Stimolata peristalsi Stimolata attività secretoria

EFFETTI OCCHIO TRATTO URINARIO Stimolazione peristalsi uretrale Contrazione muscolo destrusore Rilassamento trigono e sfintere GHIANDOLE SECRETORIE EST.(salivari, sudoripare, lacrimali) Stimolata secrezione OCCHIO MIOSI

EFFETTI POLMONI Broncocostrizione

INDICAZIONI DEGLI ESTERI DELLA COLINA STIMOLANTE DELLA MUSCOLATURA LISCIA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE E VESCICALE; CHIRURGIA OCULARE INDICAZIONI CONTROINDICAZIONI ASMA, ULCERA PEPTICA, INSUFFICIENZA CARDIACA, IPOTENSIONE

ALCALOIDI NATURALI (atropina, scopolamina) COLINOLITICI ANTIMUSCARINICI ANTINICOTINICI ALCALOIDI NATURALI (atropina, scopolamina) ANALOGHI DI SINTESI CON AMMINA TERZ. (diciclamina,ciclopentolato,omatropina) ESTERI DI SINTESI CON AMMINA QUAT.(atropina metilnitrato, scopolamina metil bromuro) GANGLIOPLEGICI (trimetafano) CURARI NON DEPOLARIZZANTI (d-tubocurarina, pancuronio, atracurio) CURARI DEPOLARIZZANTI (succinilcolina, decametonio)

ALCALOIDI NATURALI SI ADOPERANO PER INSTILLAZIONE NEL SACCO CONGIUNTIVALE PER IL LORO EFFETTO MIOTICO O H O C H 3 O + N ( C H ) H C 3 3 3 C H N 2 O H C 3 MUSCARINA ARECOLINA O H 3 C 2 N PILOCARPINA

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI PARASIMPATICOLITICI

Atropina, Iosciamina, Scopolamina ANTIMUSCARINICI C H O 2 3 N Ac. Tropico Base Esteri organici di un acido aromatico (Ac. Tropico) con una base organica complessa (Tropina) Atropina, Iosciamina, Scopolamina Derivano da piante ampiamente diffuse in natura (Atropa belladonna, Datura Stramonio, Hyosciamus Niger)

STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

STRUTTURA DEGLI ANTIMUSCARINICI

STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

STRUTTURA DI ALCUNI FARMACI ANTIMUSCARINICI SEMISINTETICI E SINTETICI

SOTTOGRUPPI DEI RECETTORI MUSCARINICI E LORO ANTAGONISTI

EFFETTI DELL’ATROPINA IN RELAZIONE ALLA DOSE

EFFETTI DELL’ATROPINA IN RELAZIONE ALLA DOSE

FARMACI ANTIMUSCARINICI USATI NELLE AFFEZIONI GASTROINTESTINALI E UROGENITALI

FARMACI ANTIMUSCARINICI USATI IN OFTALMOLOGIA

EFFETTI DELLA SCOPOLAMINA SUL DIAMETRO DELLA PUPILLA DELL’UOMO

EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI ATROPINA DOSI TERAPEUTICHE DOSI TOSSICHE Stimolazione marcata del SNC Depressione del SNC

EFFETTI CENTRALI DEGLI ANTIMUSCARINICI SCOPOLAMINA E’ sempre presente per gli antimuscarinici che passano la B.E.E. (AntiParkinson) ATTIVITA’ ANTITREMORE ATTIVITA’ VESTIBOLARE Attività anticinetosica

GANGLI GLI ANTIMUSCARINICI BLOCCANO I RECETTORI MUSC. GANGLIARI RESPONSABILI DELLE RISPOSTE ECCITATORIE LENTE (Rec. M1) OCCHIO MIDRIASI Blocco dell’attivazione del muscolo costrittore dell’iride CICLOPLEGIA Paralisi del muscolo ciliare RIDUZIONE SECREZIONE LACRIMALE

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (I) LIEVE RALLENTAMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA (Da stimolazione vagale centrale? Si verifica anche con f.ci che non passano la B.E.E.! Si può pensare ad un’azione sui recettori presinaptici con conseguente aumento del release di ACh) Basse dosi (0.4-0.6 mg di atropina) TACHICARDIA (Da blocco degli effetti vagali sui recettori M2 del pacemaker) AUMENTO DELLA VELOCITA’ DI CONDUZIONE A/V Alte dosi

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO CARDIOCIRCOLATORIO (II) Gli effetti dell’atropina sui vasi sono quasi nulli per via della scarsa innervazione colinergica. A dosi tossiche l’atropina fa dilatare i vasi sanguigni cutanei (meccanismo sconosciuto: risposta compensatoria riflessa per dissipare calore?)

EFFETTI DEGLI ANTIMUSCARINICI SULL’APPARATO GASTROINTESTINALE E RESPIRATORIO APPARATO GASTROINTESTINALE VENGONO INIBITE MOTILITA’ E SECREZIONI GASTRICA E SALIVARE TRATTO RESPIRATORIO RIDOTTA SECREZIONE BRONCODILATAZIONE

DEGLI ANTIMUSCARINICI USI CLINICI DEGLI ANTIMUSCARINICI M. PARKINSON CINETOSI USI OFTALMOLOGICI ULCERA PEPTICA AFFEZIONI CARDIOVASCOLARI BRONCOCOSTRIZIONE AVVELENAMENTI DA INIB COLINEST. PREANESTESIA

FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO BUONO PER I DERIVATI DELL’ATROPA BELLADONNA, SCARSO PER I DERIVATI AMMONICI QUATERNARI EMIVITA ATROPINA : 4 ORE ELIMINAZIONE L’ATROPINA VIENE ELIMINATA PER VIA RENALE (50%) IMMODIFICATA. L’ALTRA META’ E’ METABOLIZZATA A LIVELLO EPATICO

INTOSSICAZIONE ACUTA DA ATROPINICI MOLTO FREQUENTI NEI BAMBINI PERCHE’ ESTREMAMENTE SENSIBILI ALL’AZIONE DELL’ATROPINA SONO POSSIBILI EFFETTI TOSSICI DI TIPO ATROPINICO CON ALTRI FARMACI (ANTIDEPR.TRICICLICI,ANTI H1, ETC.)

TRATTAMENTO LIMITARE L’ASSORBIMENTO INTESTINALE FISOSTIGMINA e.v. 1-4 mg (da ripetere entro 1-2 ore) DIAZEPAM i.v. in caso di eccitazione notevole (basse dosi) ABBASSARE LA TEMPERATURA (borse di ghiaccio e spugnature di alcool)

MECCANISMI DI AZIONE DEI PARASIMPATICOMIMETICI INDIRETTI

ANTICOLINESTERASICI EFFETTO FARMACOLOGICO IL BLOCCO DELL’AChE FA ACCUMULARE Ach NEI SITI RECETTORIALI COLINERGICI (EFFETTO COME DA STIMOLAZIONE ECCESSIVA DEI RECETTORI COLINERGICI)

CARATTERISTICHE DEGLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI REVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

CENTRO ATTIVO A GOLA DELL’ENZIMA ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

MECCANISMI DELL’IDROLISI DELL’ACETILCOLINA DA PARTE DELL’ACETILCOLINESTERASI

ANTI-ChE REVERSIBILI FISIOSTIGMINA NEOSTIGMINA EDROFONIO DEMECARIO AMBENONIO PIRIDOSTIGMINA LEGANO L’Ach PER UN TEMPO VARIABILE. IL RECUPERO DELL’ENZIMA E’ IN GENERE COMPLETO

ANTI-ChE REVERSIBILI

ANTI-ChE REVERSIBILI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

INIBIZIONE DELL’ACETILCOLINESTERASI

FORMULA DI STRUTTURA DI RIATTIVATORI DELL’ACETILCOLINESTERASI FOSFORILATA

RIATTIVAZIONE DELLE COLINESTERASI PLASMATICHE DOPO SOMMINISTRAZIONE IV DI PRALIDOSSIMA

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA COLINESTERASI

INIBITORI ORGANOFOSFORICI MALATHION PARATHION DFP FORMANO COMPLESSI ESTREMAMENTE STABILI CON L’ENZIMA. IN MOLTI CASI IL RIPRISTINO DELL’ATTIVITA’ ENZIMATICA DIPENDE SOLO DALLA SINTESI DI NUOVO ENZIMA SOSTANZE ADOPERATE COME PESTICIDI O COME GAS NERVINI

INIBITORI ORGANOFOSFORICI

TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE IN UN SOGGETTO NORMALEED IN UNO MIASTENICO DOPO NEOSTIGMINA

DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI ED IRREVERSIBILI DELLE COLINESTERASI

FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO DELLA MIASTENIA GRAVIS

IMPIEGHI CLINICI DEI PARASIMPATICOMIMETICI DIRETTI IN FUNZIONE DELLA LORO IDROLISI

USI E DURATA DI AZIONE DEGLI INIBITORI DELLE COLINESTERASI

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEI COLINOMIMETICI DIRETTI ED INDIRETTI

INDICAZIONI TERAPEUTICHE DEGLI INIBITORI REVERSIBILI ED IRREVERSIBILI DELL’ACETILCOLINESTERASI

FARMACI UTILIZZATI NEL GLAUCOMA

EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI DEI FARMACI COLINOMIMETICI DIRETTI ED INDIRETTI