Meccanismi di resistenza alle terapie “targeted”

Concetto di medicina personalizzata (valido sopratutto al momento in oncologia) Approccio mirato del trattamento dei pazienti: Diagnosi molecolare: identificazione del bersaglio Farmaco contro il bersaglio Esempio: mutazioni attivanti chinasi nei tumori EGFR, HER2, BCR-ABL, ALK, JAK2, BRAF Small molecule dirette contro la chinasi Trattamento dei pazienti con quella specifica mutazione Remissione clinica

“targeted therapy” e resistenza In alcuni casi (esempio leucemia mieloide cronica causata da BCR-ABL) la terapia contro l’oncogene attivato causa remissione durevole della malattia o guarigione Nella maggior parte dei casi purtroppo si verifica acquisizione di resistenza al farmaco ed il tumore progredisce Fenomeno simile si è osservato anche in passato con I trattamenti antitumorali basati sulla chemioterapia

Modalità di resistenza Innata Il paziente è intrinsecamente resistente Dovuta ad una rapida risposta adattativa Acquisita Selezione di una rara cellula intrinsecamente resistente Induzione di mutazioni de novo che portano a resistenza

Differenza fra resistenza alla chemioterapia e resistenza alla terapia “targeted” Chemioterapici: meccanismo d’azione molto “vago” (antimitotici, inibitori della replicazione del DNA ecc…) Vari meccanismi di resistenza descritti, nessuno ha portato alla generazione di farmaci anti-resistenza Targeted therapy: identificati meccanismi di resistenza, in alcuni casi generati farmaci anti-resistenza di 2 generazione usati in clinica

Strategie per l’identificazione di meccanismi di resistenza Studi in modelli cellulari Generazione di linee farmaco-resistenti da linee sensibili, comparazione Screening genetici Studi su materiale da pazienti Confronto fra materiale del tumore primario e quello post-trattamento e recidiva Questi studi hanno generato risultati sovrapponibili in diversi casi meccanismi genetici meccanismi epigenetici

Meccanismi generali di resistenza

Meccanismi genetici

Tumori esprimenti EGFR attivato Tumori polmonari: una piccola frazione ha mutazioni attivanti del recettore dell’EGF (EGFR), che li rende sensibili all’inibizione di questo recettore da farmaci (erlotinib, gefitinib) Nella maggior parte dei casi, entro 12 mesi I pazienti diventano resistenti al trattamento: Alterazioni a carico dell’EGFR Attivazione compensatoria di altri RTK (receptor tyrosine kinase)

Alterazioni dell’EGFR EGFRT790M: la mutazione aumenta l’affinità del recettore per ATP -> inibitori (che sono competitori per legame dell’ATP) sono molto meno efficaci nell’inibire l’attività chinasica Soluzione: nuove molecole inibitori irreversibili di EGFR (quindi in grado di inibire EGFRT790M malgrado la sua maggiore affinità per l’ATP) Nuovo problema: il trattamento con inibitori irreversibili porta all’amplificazione dell’allele T790M che causa resistenza

Altre alterazioni EGFR attivato è a monte di un circuito di trasduzione del segnale che include le chinasi PI3K-AKT Mutazioni attivanti di HER2 possono determinare la resistenza ad inibitori di EGFR, by-passando la necessità di attivare EGFR in quanto esse stesse portano ad attivazione di PI3K-AKT Potenziale soluzione: inibitori di HER2

Alterazioni della chinasi ALK 5% dei tumori polmonari: presenza delle proteina di fusione ELM4-ALK che porta ad attivazione della chinasi ALK Crizotinib: inibitore di ALK, effetti clinici fortissimi e selettivi nei pazienti con questo tipo di alterazione Resistenza: Mutazioni in ALK che bloccano il legame all’inibitore Amplificazioni di ALK Soluzioni: strategia di favorire la degradazione della proteina di fusione inibendo la chaperonina hsp90 che stabilizza la proteina di fusione stessa

Resistenza ad inibitori di MET MET è un oncogene coinvolto nel processo di metastatizzazione, inibitori di MET sono in sperimentazione clinica Resistenza: Mutazioni di MET Iperespressione di EGFR (segnale a monte), oppure mutazioni che portano all’attività di BRAF (segnale a valle) Soluzione: In modelli preclinici la combinazione di inibitori di MET e EGFR blocca la emergenza di resistenza

Inibitori di HER2 Amplificazione di HER2 definisce un subset di tumori mammari Anticorpi o piccole molecole contro HER2 sono approvati in clinica >50% dei tumori con amplificazioni di HER2 sono resistenti ad inibitori Resistenza: Forma tronca di HER2 che non può essere bloccata da anticorpi Attivazione di PI3K da mutazione della chinasi stessa o da inattivazione di PTEN

Resistenza ad inibitori di RAF ed il circuito ras-raf-mapk RAF agisce a valle di ras ed a monte delle MAPK Mutazioni di RAF sono presenti nel 50% dei melanomi Inibitori di RAF inducono risposte iniziali molto forti nei pazienti, seguite da resistenza Resistenza Mutazioni di RAF Mutazioni a monte o a valle di RAF

Resistenza

Meccanismi non genetici

Come superare la resistenza