LA SCELTA DELLA TERAPIA ORMONALE Quando iniziare? Rocco Damiano urologia@unicz.it BREVE RELAZIONE SOTTOLINEREEO’ - PIU’ RECENTI EVIDENZE - SU APPROPRIATEZZA E TIMING DELLA TERAPIA ORMONALE – IN TERMINI DI TERAPIA IMMEDIATA O DEFERITA, E SOMMINISTRATA IN MODALITÀ INTERMITTENTE O CONTINUA - IN ACCORDO A METANALISI E LINEE GUIDA EAU ed NCCN

il trend DUE DATI DI FATTO: - MENO DEL 5% DEGLI UOMINI CON PCA DI NUOVA DIAGNOSI SI PRESENTANO CON METASTADI MENTRE 20 ANNI ADDIETRO LA PERCENTUALE ERA PROSSIMA AL 25% L’IMPIEGO DELLA TERAPIA DI DEPRIVAZIONE ANDROGENICA E’ IN PROGRESSIVO INCREMENTO MOLTI PAZIENTI SENZA EVIDENZA DI MALATTIA METASTATICA RICEVONO ADT NON SEMPRE IN ACCORDO A LINEE GUIDA DI BUONA PRATICA CLINICA IMPORTANTE CONSIDERARE CHE ADT – DA RCT E STUDI DI COORTE – CONTRIBUISCE ALLA MORTALITA’ ED ALLA MORBIDITA’ IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE FAVORENDO MALATTIE CARDIOVASCOLARI, DIABETE ED INSULINORESISTENZA, OLTRE CHE INCREMENTANDO IL RISCHIO DI FRATTURE

RAZIONALE DI IMPIEGO TERAPIA ORMONALE IL RAZIONALE DI UTILIZZO DELLA TERAPIA ORMONALE NEL PCA E’ L’ANDROGENODIPENDENZA DEL CARCINOMA PROSTATICO L’EFFETTO TERAPEUTICO PUO’ ESSERE OTTENUTO SOPPRIMENDO LA SECREZIONE DEGLI ANDROGENI TESTICOLARI OPPURE INIBENDO L’AZIONE DEGLI ANDROGENI CIRCOLANTI A LIVELLO DEL LORO RECETTORE USANDO COMPETITORS COEM PER GLI ANTIANDROGENI – INOLTRE LE DUE METODICHE POSSONO ESSERE COMBINATE

TESTOSTERONEMIA PARI A 15 ng/dL (1 nmol/L) IMMAGINE SPECIFICA la castrazione chirurgica TESTOSTERONEMIA PARI A 15 ng/dL (1 nmol/L)

ANALOGHI LHRH ANTI - ANDROGENI ESTROGENI la castrazione farmacologica adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) LA CASTRAZIONE FARMACOLOGICA PUO’ ESSERE OTTENUTA MEDIANTE UNA SOPPRESSIONE DELLA SECREZIONE DEGLI ANDROGENI TESTICOLARI (CON GLI ANALOGHI LHRH) E MEDIANTE UNA INIBIZIONE DEGLI ORMONI ANDROGENI (ANTIANDROGENI STEROIDEI E NON STEROIDEI) – LE TUE MODALITA’ POSSONO ESSERE APPLICATE IN COMBINAZIONE L’OBIETTIVO E’ DI RIDURRE I LIVELLI DI TESTOSTERONE CIRCOLANTE A VALORI < 50 ng/mL , OGGI, GRAZIE A TECNICHE DI CHEMIOLUMINECENZA E RADIOIMMUNOLOGICHE , AGGIORNATO A 20 ng/nl – MEDIANTE CASTRAZIONE CHIRURGICA IL VALORE OTTENUTO E RISCONTRATO OGGI E’ PARI A 15 ng/ml TESTOSTERONEMIA PARI A 50 ng/dL (1,7 nmol/L) TESTOSTERONEMIA PARI A 20 ng/dL (1 nmol/L)

alla terapia di deprivazione androgenica MALATTIA AVANZATA TERAPIA SISTEMICA PRIMARIA alla terapia di deprivazione androgenica attuali indicazioni TERAPIA NEOADIUVANTE TERAPIA CONCOMITANTE TERAPIA ADIUVANTE MALATTIA LOCALIZZATA MALATTIA LOC. AVANZATA + RT

the index patient Low Risk Interm. Risk High Risk Very High Risk N1 M1 PSA < 10 GS < 7 cT1-T2a PSA 10-20 GS 7 cT2b PSA > 20 GS > 7 cT2c PSA GS cT3 – cT4 Ogni cT Ogni N LOCALIZZATA LOC. AVANZATA METASTATICA the index patient

adt per paziente a basso rischio ADT INAPPROPRIATA G.R. = A adt per paziente a basso rischio TERAPIA UTILIZZATA COMUNEMENTE NELLA MALATTIA DI BASSO STADIO, BASSO RISCHIO, SPECIALMENTE NELL’ANZIANO 20 MILA PAZIENTI – T1-T2 - NESSUN BENEFICIO DI SOPRAVVIVENZA VS PLACEBO – INOLTRE RISULTATI INFERIORI A RADIOTERAPIA O CHIRURGIA ( ADT VS STANDARD DI CURA RISULTA INADATTA – ADT = OBSER, con LE 1B, ADT < RT E RP CON LE 1A e 3°. EAU – GRADO DI RACCOMANDAZIONE A – OPZIONE TERAPEUTICA “INADATTA” NEL BASSO RISCHIO ANCHE ALLA LUCE DEL RISCONTRO DI EVIDENZE DI SOSTANZIALE INCREMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE E DI DIABETE MELLITO TIPO II - IN CORSO DI ADT Lu-Yao GL, JAMA 2008

adt per paziente a rischio intermedio ADT INAPPROPRIATA G.R. = A adt per paziente a rischio intermedio OPZIONE TERAPEUTICA INADATTA NEL RISCHIO INTERMEDIO MENTRE OPZIONE IN ASSOCIAZIONE ALLA RT PER BREVE PERIODO L’ASSOCIAZIONE DI UNA ORMONOTERAPIA PER BREVE TERMINE – 4-6 MESI – MIGLIORA OS E CSS Studer U, JCO 2006

adt per paziente ad alto ed altissimo rischio G.R. = A EARLY adt per paziente ad alto ed altissimo rischio IN PAZIENTI CON MALATTIA AD ALTO RISCHIO ............ - ALTO RISCHIO SINTOMATICI CON EFFETTO PALLIATIVO - T3-T4 ASINTOMATICI (PSADT < 12 mo - PSA > 50 ng/ml) NEOPLASIA POCO DIFFERENZIATA

adt per paziente a rischio intermedio RT + ADT G.R. = A TROG 9601 DFCI 95096 RTOG 9408 INTERMEDIATE RISK PTS 20 - 60% RT + ADT versus RT adt per paziente a rischio intermedio TIMING DURATA 4 – 6 mo NEOADIUVANTE / CONCOMITANTE MENTRE OPZIONE IN ASSOCIAZIONE ALLA RT PER BREVE PERIODO IN QUESTI TRE STUDI IL 20-605 DELLA POPOLAZIONE PRESENTAVA MALATTIA A RISCHIO INTERMEDIO L’ASSOCIAZIONE DI UNA ORMONOTERAPIA PER BREVE TERMINE – 4-6 MESI – MIGLIORA OS E CSS INCREMENTO OS e CSS D’Amico AV, JAMA 2008 Denham JW, Lancet Oncol 2011 Jones CU, New Engl J Med 2011

adt per paziente ad alto ed altissimo rischio (RT) RT + ADT G.R. = A EORTC RTOG 85-31 PR3/UKPR07 SPCG/SFUO3 RT + ADT versus RT adt per paziente ad alto ed altissimo rischio (RT) TIMING IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA RADIANTE L’ASSOCIAIZONE CON RT PER LUNGO PERIODO (2-3 ANNI) RAPPRESENTA UN VALIDO TRATTAMENTO LA LUNGA DURATA DELLA COMBINAZIONE (NEOADIUVANTE -CONCOMITANTE- ADIUVANTE) FAVORISCE TUTTI GLI ENDPOINT ECCETTO OS IN GENERALE . MA POST HOC ANALISI EVIDENZIANO EFFETTO POSITIVO NEL GRUPPO GS 8-10 SULLA OS (REF 174) INCREMENTO OS e CSS Bolla M, Lancet Oncol 2010 Pilepich MV, int J Radiat Oncol l 2005 Warda P, Lancet 2011 Widmark I, Lancet 2009

adt per paziente ad alto ed altissimo rischio (RT) TIMING: RT + LONG vs SHORT TERM ADT G.R. = A RTOG 9202 EORTC 22961 RTOG 8531 INCREMENTO CSS 36 mo versus 6 mo adt per paziente ad alto ed altissimo rischio (RT) IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA RADIANTE L’ASSOCIAIZONE CON RT PER LUNGO PERIODO (2-3 ANNI) RAPPRESENTA UN VALIDO TRATTAMENTO LA LUNGA DURATA DELLA COMBINAZIONE (NEOADIUVANTE -CONCOMITANTE- ADIUVANTE) FAVORISCE TUTTI GLI ENDPOINT ECCETTO OS IN GENERALE . MA POST HOC ANALISI EVIDENZIANO EFFETTO POSITIVO NEL GRUPPO GS 8-10 SULLA OS (REF 174) INCREMENTO OS in GS 8 - 10 ANALISI POST- HOC Harwitz EM, J Clin Oncol 2008 Bolla M, New Engl J Med, 2008 Souhami L, J Clin Oncol 2009

INCREMENTO CSS e DFS a 5 e 10Y NESSUN EFFETTO SIGNIFICATIVO SU OS ADT INAPPROPRIATA G.R. = A ----------------------------------------------------------------------- adt per paziente ad alto ed altissimo rischio ( post RP) LA TERAPIA ADIUVANTE E NEO-ADIUVANTE NON CONFERISCE GENERALMENTE ALCUN VANTAGGIO A PAZIENTI CHE SI SOTTOPONGONO A RP RUOLO DOPO PROSTATECTOMIA LIMITATO A PAZIENTI CON LND POSITIVI (pN+) INDICATION ONLY IN RP e ADT – EVIDENCE OF pN+ (REF 178) IMMEDIATE ADJUVANT VS OBSERVATION - OS E CSS IMPROVED Messing- ADT VS PLACEBO – VANTAGGIO SULLA OS DOPO TRATTAMENTO PRECOCE AL FOLLOW UP 12 ANNI (REF 178) Xxxx - RISULTATI CONTROVERSI (REF179) INCREMENTO CSS e DFS a 5 e 10Y NESSUN EFFETTO SIGNIFICATIVO SU OS Kumar S Cochrane 2006

ADT INAPPROPRIATA G.R. = A adt in neo – adiuvante (pre - RP)

adt per paziente dopo ricorrenza biochimica ADT NON ROUTINARIA G.R. = A Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline. In metastatic or progressive PCa, immediate versus symptom-onset institution of ADT results in a moderate decrease (17%) in relative risk (RR) for PCa-specific mortality, a moderate increase (15%) in RR for non-PCa-specific mortality, and no overall survival advantage. Therefore, the Panel cannot make a strong recommendation for early ADT initiation. TIMING adt per paziente dopo ricorrenza biochimica (BCR POST PR) PAZIENTI CON INCREMENTO DEL PSA DOPO TRATTAMENTO CHIRURGICO SENZA SINTOMI OPPURE EVIDENZA CLINICA DI NEOPLASIA RAPPRESENTANO UN DILEMMA TERAPEUTICO RIGUARDO AL RUOLO DELLA ADT. TIMING DELLA ADT PER I PAZIENTI DI CUI L’UNICA EVENIENZA DI NEOPLASIA E’ IL PSA CHE AUMENTA E’ INFLUENZATO DALLA VELOCITA’ DEL PSA, DALL’ANSIA, E DAGLI EFFETTI AVVERSI DELLA TERAPIA ADT A BREVE E LUNGO TERMINE (PRECOCE VERSO DEFERIMENTO A PROGRESSIONE DI MALATTIA) BENEFICI POCO CHIARI, TERAPIA INDIVIDUALIZZATA (REF 165) EARLY ADT – CINETICA DEL PSA (ELEVATO PSA, BREVE TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL PSA – < 6 mesi - E RAPIDA VELOCITY – > 0,5 ng/ml/MESE ) E LUNGA ASPETTATIVA DI VITA CANDIDATI AD ADT PRECOCE BENEFICI POCO DEFINITI TRATTAMENTO INDIVIDUALIZZATO Loblaw DA, JCO 2007

adt per paziente dopo ricorrenza biochimica ADT NON ROUTINARIA G.R. = A SCELTA DEL TIMING: EARLY vs DELAYED CINETICA DEL PSA (PSA-DT E PSA VELOCITY) STATO ANSIA EFFETTI A BREVE - LUNGO TERMINE DELLA ADT adt per paziente dopo ricorrenza biochimica (BCR POST PR) PAZIENTI CON INCREMENTO DEL PSA DOPO TRATTAMENTO CHIRURGICO SENZA SINTOMI OPPURE EVIDENZA CLINICA DI NEOPLASIA RAPPRESENTANO UN DILEMMA TERAPEUTICO RIGUARDO AL RUOLO DELLA ADT. TIMING DELLA ADT PER I PAZIENTI DI CUI L’UNICA EVENIENZA DI NEOPLASIA E’ IL PSA CHE AUMENTA E’ INFLUENZATO DALLA VELOCITA’ DEL PSA, DALL’ANSIA, E DAGLI EFFETTI AVVERSI DELLA TERAPIA ADT A BREVE E LUNGO TERMINE (PRECOCE VERSO DEFERIMENTO A PROGRESSIONE DI MALATTIA) BENEFICI POCO CHIARI, TERAPIA INDIVIDUALIZZATA (REF 165) EARLY ADT – CINETICA DEL PSA (ELEVATO PSA, BREVE TEMPO DI RADDOPPIAMENTO DEL PSA – < 6 mesi - E RAPIDA VELOCITY – > 0,5 ng/ml/MESE ) E LUNGA ASPETTATIVA DI VITA CANDIDATI AD ADT PRECOCE TRATTAMENTO PRECOCE SE: ELEVATO PSA PSA-DT < 12 mesi ASPETTATIVA DI VITA

adt per paziente dopo ricorrenza biochimica SCELTA TIMING: CONTINUO vs INTERMITTENTE adt per paziente dopo ricorrenza biochimica (BCR post RP) LA DEPRIVAZIONE ANDROGENICA SI ASSOCIA A EFFETTI COLLATERALI, CHE SI INCREMENTANO PROPORZIONALMENTE ALLA DURATA DEL TRATTAMENTO. CANADIAN LED PR7 -BCR DOPO RT – F/U 7 ANNI ADT EARLY – CONTINUA VS I-ADT I - ADT NON INFERIORE A CONTINUA REF 184 EFFETTI POSITIVI SU FUNZIONI FISICHE, AFFATICAMENTO, LUTS, VAMPATE CALORE, LIBIDO E DE CONTINUA – HR- VANTAGGIO SU OS MA BIAS: POPOLAZIONE ETEROGENEA

adt per paziente con mestastasi linfonodali SCELTA DEL TIMING: EARLY vs DELAYED adt per paziente con mestastasi linfonodali (cN+) EORTC 30846 F/U 13Y NON INFERIORITA’ CN+ - NAIVE EARLY VS DELAYED RISULTATI SOVRAPPONIBILI REF 185

adt per paziente con mestastasi linfonodali ADT – STANDARD of CARE G.R. = A ADT + RT G.R. = B adt per paziente con mestastasi linfonodali (pN+) OUTCOME 5 Y 10 Y 15 Y CSS 84-95% 86% 45% 0S 79-85% 36-69% 42% Briganti Eur Urol 2009 Ghavamian R J Urol 1999 Messing EM Lancet Olncol 2006 Engel J Eur Urol 2010 Steuber T, BJU Int 2011 Schumacher MC Eur Urol 2008 Abdollah F JCO 2014

ADT CONTINUO o INTERMITTENTE ??? SCELTA TIMING ADT IMMEDIATA G.R. = A adt per paziente con mestastasi linfonodali (pN+) ADT CONTINUO o INTERMITTENTE ??? MESSING E COLLEGHI HANNO ASSEGNATO, IN MANIERA RANDOMIZZATA, PAZIENTI CON LINFONODI POSITIVI ALLA RP - AD UNA ADT IMMEDIATA OPPURE AD OSSERVAZIONE DOPO UN FOLLOW UP MEDIANO DI 12 ANNI QUELLI SOTTOPOSTI AD ADT PRESENTAVANO UN SIGNIFICATIVO INCREMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA GLOBALE (HR 1,84) LE LINEE GUIDA ASCO – RACCOMANDAZIONE CONTRO – IN UNA METANALISI TIMING - ANALISI DI COORTE DI PAZIENTI CHE HANNO INIZIATO ADT ENTRO 4 MESI DALLA RP – NESSUN BENEFICIO DI SOPRAVVIVENVA

adt per paziente con mestastasi linfonodali ADT DIFFERITA ALLA PROGRESSIONE G.R. = B adt per paziente con mestastasi linfonodali (pN+) <2 LND COINVOLTI PSA < 0,1 No ESTENSIONE EXTRANODALE

adt per paziente con metastasi sistemiche ADT STANDARD DI CURA G.R. = A adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) POPOLAZIONE ETEROGENEA – PRINCIPALI DATI SULLA PROGNOSI DA SWOG 8894 TRE GRUPPI SULLA BASE DELLA LOCALIZZAZIONE METASTASI (OSSE ASSIALI, OSSEE APPENDICOLARI, VISCERALI) PERFORMANCE STATUS (< 1 >1) GS (< 8 VERSO > 8) PSA (< 65 >65)

adt per paziente con metastasi sistemiche ADT STANDARD DI CURA G.R. = A adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) NEGLI ANNI RECENTI LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEI PAZIENTI CON CANCRO PROSTATICO METASTATICO ALLA DIAGNOSI E’ 42 MESI OS CORRELATA A RISPOSTA DEL PSA DOPO 7 MESI DI ADT LA POPOLAZIONE M1 E’ ETEROGENEA, SWOG TRIAL REF 570 DIVISIONE IN TRE GRUPPI SULLA BASE DELLA SEDE DI METASTASI – PS - GS - PSA

adt per paziente con metastasi sistemiche ADT STANDARD DI CURA G.R. = A The percent overall survival at 1, 2, 5, and 10 years for the early treatment group was 88%, 73%, 44%, and 18%. For the deferred therapy group the percent overall survival was 86%, 71%, 37%, and 12%. The pooled estimate for the difference in overall survival favored early therapy but was significant only at 10 years when few patients had survived (OR=1.16 (95% CI: 0.90 to 1.49) at 1 year; OR=1.08 (95% CI: 0.89 to 1.33) at 2 years; OR=1.19 (95% CI: 0.95 to 1.50) at 5 years, and OR=1.50 (95% CI: 1.04 to 2.16) at 10 years). adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) M+ SINTOMATICI – EARLY ADT I – ADT

adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) Non è possibile raccomandare quando iniziare terapia ormonale in M1 asintomatico Early treatment: riduce progressione clinica riduce complicanze correlate alla progressione M+ ASINTOMATICI : NO RCT ON TIMING: IMMEDIATE VS DEFERRED

adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) ADT CONTINUO o INTERMITTENTE adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) SWOG TRIAL 9346 INTERMITTENTE - RISCHIO OS + 20%

adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) ADT CONTINUO o INTERMITTENTE adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) POST HOC ANALISI INTERMITTENTE – TREND POSITIVO SU HR LR – OS MEDIA – IADT VS CONTINUOUS 5,4Y VS 6,9Y HR – OS MEDIA – IADT VS CONTINUOUS 4,9Y VS 4,4Y

adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) SINTOMATICI - EARLY G.R. = A PALLIATIVO SUI SINTOMI RIDURRE RISCHIO EVENTI AVVERSI ASINTOMATICI - EARLY G.R. = A adt per paziente con metastasi sistemiche (M+) RITARDARE PROGRESSIONE PREVENIRE EVENTI AVVERSI SERI ASINTOMATICI - DELAYED G.R. = B APPROCCIO PATIENT - SHARED

Modificata da PAGLIARULO V., EUR UROL 2012 quando iniziare la terapia ormonale LA TERAPIA ANTIANDROGENICA NON PRESENTA UN RUOLO TERAPEUTICO NELLA MALATTIA LOCALIZZATA – OFFRE RISULTATI SOVRAPPONIBILI ALL’OSSERVAZIONE MENTE VS TERAPIA CHIRURGICA E RADIANTE OFFRE RISULTATI INFERIORI (adt come monoterapia non ha mostrato benefici e none’ raccomandata in pazienti con malattia non metastatica) IN ASSOCIAZIONE ALLA RT RISULTA ESSERE INDICATA PER BREVI PERIODI NEI PAZIENTI A RISCHIO INTERMEDIO, PER LUNGHI PERIODI NEI PAZIENTI AD ALTO ED ALTISSIMO RISCHIO (adt + rt in pazienti con malattia ad alto rischio non metastatica puo’ ritardare la progressione e prolungare la sopravvivenza) IN PAZIENTI CON POSITIVITA’ LINFONODALE DOPO TERAPIA CHIRURGICA LA TERAPIA ANTIANDROGENICA HA UN RUOLO PRECISO MENTRE DIBATTUTO E’ LA SUA DURATA – CONTINUA O I-ADT – (controversie nell’impiego – assenza RCT) IN PAZIENTI CON BCR DOPO TERAPIA LOCALE (RT O RP) NON VI E’ INDICAZIONE DI ROUTINE – MIGLIORA LA RX PFS MA NON LA OS – TAILORING DEL PAZIENTE – RUOLO DELLA CINETICA DEL PSA (VELOCITY- PSADT (controversie nell’impiego per assenza RCT) NELLA MALATTIA METASTATICA – ADT CONTINUA – EVITARE FLARE UP IN PAZIENTI CON RISCHIO COMPRESSIONE SPINALE E FRATTURE OSSEE Modificata da PAGLIARULO V., EUR UROL 2012 IMPLEMENTAZIONE ADT SEMPRE “EVIDENCE BASED” PAZIENTI INFORMATI SU RISK/BENEFIT RATIO ed ADVERSE EVENTS