FARMACI MIORILASSANTI Per miorilassante s’intende un farmaco capace di provocare un rilassamento della muscolatura scheletrica, agendo a livello della giunzione neuromuscolare (Bloccanti neuromuscolari) o, direttamente, a livello centrale Per miorilassante centrale s’intende un farmaco capace di ridurre la spasticità presente in vari disordini neurologici mediante un’azione a livello centrale

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Questa classe di farmaci ha permesso di ottenere un effetto miorilassante adeguato durante gli interventi chirurgici senza gli effetti deprimenti di dosaggi troppo elevati di anestetico

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI Agiscono a livello della placca neuromotrice, interferendo con la trasmissione neuromuscolare senza influenzare il SNC I bloccanti neuromuscolari paralizzano i muscoli respiratori oltre che gli altri muscoli scheletrici ma non hanno nessuna attività sulla coscienza e sul dolore Nervo Motorio Muscolo della Giunzione

CENNI STORICI XVI secolo: esploratori europei scoprirono che gli indigeni del Rio delle Amazzoni in Sud America usavano frecce avvelenate che provocavano la morte delle prede per paralisi della muscolatura scheletrica. Tale veleno, Il curaro, conteneva il principio attivo d-tubocuranina responsabile della paralisi 1932: frazioni purificate del curaro furono impiegate per la terapia del tetano 1940: introduzione della d-tubocuranina nella pratica clinica come miorilassante 1950: i derivati di sintesi della d-tubocuranina (composti di metonio) hanno notevolmente contribuito al miglioramento dell’anestesia e all’individuazione dei meccanismi che regolano la funzione neuromuscolare

LA PLACCA NEUROMUSCOLARE Impulso nervoso Ingresso di calcio e liberazione di Acetilcolina Attivazione dei recettori Nicotinici di placca Ingresso di sodio Depolarizzazione Propagazione del Potenziale di placca (dipende da [Acetilcolina]) Contrazione della fibra Muscolare 8. L’Acth è rimossa da processi di diffusione ed inattivazione enzimatica

FUNZIONE NEUROMUSCOLARE Il rilasciamento e la paralisi muscolare possono risultare dal blocco della funzione neuromuscolare a vari livelli: 1. SNC 2. Fibre nervose somatiche 3. recettori colinergici 4. placca motrice e membrana muscolare 7. apparato contrattile Placca motrice Terminazione nervosa motoria Inattivazione enzimatica Ach Rec. Nicotinici Na+ Depolarizzazione ricaptazione

EFFETTI DELLA D-TUBOCURANINA SULL’ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE-CONTRAZIONE

IL RECETTORE NICOTINICO MUSCOLARE /ε

IL RECETTORE NICOTINICO Si tratta di un recettore-canale costituito da 5 subunità glicoproteiche che costituiscono un complesso di circa 300 kDa Possiede una parte extracellulare a forma d’imbuto con un diametro totale di 9 nm ed uno interno di circa 2.5 nm (concentrazione degli ioni). In corrispondenza dell’attraversamento della membrana plasmatica, si ha il poro selettivo costituito da aminoacidi carichi disposti ad anello A livello extrac. ci sono i siti di legame per il neurotrasmettitore Nelle porzioni citoplasmatiche sono presenti siti di fosforilazione e siti di legame con le proteine del citoscheletro

IL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE: IPOTETICA TOPOLOGIA Sito di legame Subunità a Na+ Aperto Chiuso Struttura del recettore Acetilcolina

ORGANIZZAZIONE TRASMEMBRANARIA DELLE SUBUNITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 LATO EXTR. COOH COOH COOH COOH COOH M3 M1 M2 M4 CITOSOL P

CONTROLLO DELLA FUNZIONALITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE Avviene sull’ansa che collega i segmenti idrofobici transmembranari M3 ed M4 In essa sono localizzati anche i siti che regolano il fenomeno della desensitizzazione (incapacità a far variare conformazionalmente il recettore per produrre l’apertura del canale ionico). La fosforilazione da parte della PKA produce aperture spontanee del canale del Na+ associato al recettore La fosforilazione da parte di PKC aumenta la velocità di desensitizzazione La fosforilazione da parte di chinasi regola la densità del recettore nella membrana post-sinaptica

LA DESENSITIZZAZIONE (I) La stimolazione continua di questo recettore produce la fluttuazione del canale tra uno stato conduttivo ed uno non-conduttivo per diversi msec fino ad entrare in uno stato non conduttivo in cui non risponde all’agonista Questo stato è caratterizzato da un’aumento dell’affinità recettoriale all’acetilcolina di circa 1000 volte La velocità con cui s’istaura questo processo è finemente regolata da fosforilazioni (PKC, PKA)

(Riguarda un solo l’agonista (Riguarda tutti gli agonisti LA DESENSITIZZAZIONE (II) agonista Risposta iniziale Desensibilizzazione Recupero tempo Omologa (Riguarda un solo l’agonista Che l’ha determinata) Eterologa (Riguarda tutti gli agonisti per quel recettore)

MODULAZIONE DELL’ATTIVITA’ DEL RECETTORE NICOTINICO DI TIPO MUSCOLARE I recettore-canale sono caratterizzati da scarsa capacità di selezionare le specie ioniche permeanti Attraverso il recettore nicotinico muscolare può entrare il Na+ ma anche uscire il K+ A potenziali intorno a 0 mV (potenziale di reversione del recettore dell’acetilcolina) prevale l’influsso di Na+, ma a potenziali superiori prevale l’effluso di K+

CLASSIFICAZIONE In base al loro meccanismo d’azione si distinguono in: Depolarizzanti e non-depolarizzanti (competitivi) Da un punto di vista chimico, sono molto simili all’Acetilcolina. I non-depolarizzanti presentano cicli molto voluminosi Tutti tranne il Vecuronio hanno uno o due azoti quaternari che ne impediscono il passaggio attraverso la BBE

BLOCCANTI NON-DEPOLARIZZANTI F1= acetilcolina F2= d-tubocuranina R F2 F1 Na+ BLOCCO DELLA CONTRAZIONE MUSCOLARE

NON-DEPOLARIZZANTI A STRUTTURA ISOCHINOLINICA O BENZILISOCHINOLINICA STEROIDEA

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Si legano probabilmente allo stesso sito di legame dell’acetilcolina Per bloccare del 70% il potenziale di placca, occorre bloccare circa il 90% dei recettori nicotinici Data la natura competitiva del blocco, esso può essere rimosso aumentando la concentrazione nello spazio sinaptico del neurotrasmettitore: 1. somministrando inibitori dell’acetilcolinesterasi o 2. mediante stimolazione tetanica (30-100 Hz)

INTERAZIONI NON RECETTORIALI DEI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Possono bloccare il rilascio di acetilcolina direttamente a livello del terminale nervoso, in virtù di un blocco dei canali del Na+, ma non del Ca2+ Alte dosi di farmaco riescono a bloccare direttamente il canale del Na+ della placca neuromuscolare, riducendo la capacità degli inibitori dell’acetilcolinesterasi di antagonizzarne gli effetti Na+

AZIONI DEI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI Debolezza muscolare paralisi di muscoli capaci di movimenti rapidi: Mascella e occhi RECUPERO DELLA FUNZIONE MUSCOLARE paralisi di arti e tronco paralisi del diaframma: arresto respiratorio

CLASSIFICAZIONE BLOCCANTI NON–DEPOLARIZZANTI IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA ED ALLA DURATA D’AZIONE Farmaco Tipo di Blocco Durata d'azione Struttura Mivacurium Non depolarizzante Breve Benzilisochinolinica Atracurium Intermedia Cisatracurium Vecuronium Steroidea Rocuronium Pancuronium Lunga Metocurine Tubocurarina Doxacurium Pipecuronium Gallamina Altra

CURARICI NON-DEPOLARIZZANTI

CLEARANCE (mL/Kg/min) DURATA DI AZIONE ELIMINAZIONE POTENZA RELATIVA ALLA TUBOCURANINA FARMACI ELIMINAZIONE ATRACURIO (Laudanosina) spontanea 6.6 20-35 1.5 CISATRACURIO spontanea 5-6 25-44 1.5 MIVACURIO (Cis-Trans) Colinesterasi plasmatica 70-95 10-20 4 PANCURONIO Rene (80%) 1.7-1.8 >35 6 RAPACURONIO Fegato 6-11 10-20 6 VECURONIO Fegato e Rene 3-5.3 20-35 6 Colinesterasi plasmatica SUCCINILCOLINA MECCANISMO DIFFERENTE <8

CURARICI NON-DEPOLARIZZANTI Atracurio (degradazione spontanea, produzione laudanosina) Cisatracurio (degradazione spontanea, meno laudanosina) Mivacurio (breve durata d’azione, inizio lento, rilascio istamina) Rapacuronio (inizio rapido e breve emivita, broncospasmo)

CISATRACURIO E’ un miorilassante indicato in un'ampia gamma di procedure chirurgiche e in terapia intensiva. Può essere impiegato nell’anestesia generale o nella sedazione in terapia intensiva, per rilasciare la muscolatura scheletrica e facilitare l'intubazione tracheale e la respirazione artificiale. Le sue principali caratteristiche sono: Scarsa dipendenza dalle funzioni renale ed epatica 2. Forma quantità esigue di Laudanosina 3. Rilascia quantità esigue di istamina dai depositi tissutali

REVERSIONE DELL’AZIONE DI BLOCCO ESERCITATA DAI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI INIBITORI DI COLINESTERASI: neostigmina, piridostigmina, fisostigmina, edrofonio neostigmina e piridostigmina stimolano anche il rilascio di acetilcolina a livello delle terminazioni nervose motorie L’edrofonio blocca solo l’acetilcolinesterasi La neostigmina blocca anche la butirrilcolinesterasi (plasmatica;enzima inattivante il mivacurio) Interazione neostigmina/mivacurio

EFFETTI CARDIOVASCOLARI 1. TUTTI I BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON-DEPOLARIZZANTI AUMENTANO LA GITTATA E LA FREQUENZA PER AZIONE VAGOLITICA E PER AUMENTATA LIBERAZIONE DI NORADRENALINA. NE RIDUCONO ANCHE LA RICAPTAZIONE TRANNE: IL VECURONIO, IL PIPECURONIO, IL DOXACURONIO E IL ROCURONIO 2. LA TUBOCURANINA, IL MIVACURIO, L’ATRACURONIO INDUCONO IPOTENSIONE PER BLOCCO GANGLIARE E PER LIBERAZIONE D’ISTAMINA Il pretrattamento con antistaminici riduce l’ipotensione

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI: LA SUCCINILCOLINA (I) BLOCCO IN FASE I (depolarizzazione): Effetti sovrapponibili a quelli dell’acetilcolina, fatta eccezione per la più lunga durata d’azione depolarizzazione persistente e generalizzata, Fascicolazioni, paralisi flaccida (conseguente a mancata ripolarizzazione)

BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI DEPOLARIZZANTI: LA SUCCINILCOLINA (II) BLOCCO IN FASE II (desensitizzazione): Chiusura del canale del Na+, ripolarizzazione di membrana, persistenza del legame della succinilcolina al recettore, insensibilità all’agonista endogeno. Dopo poco le caratteristiche del blocco diventano identiche a quelle di un blocco non-depolarizzante

RISPOSTE MUSCOLARI A DIFFERENTI PROFILI DI STIMOLAZIONE NERVOSA

CARATTERISTICHE DELLA SUCCINILCOLINA Farmaco Tipo di Blocco Durata d'azione Struttura Succinilcolina Depolarizzante Ultra breve Acetilcolino-simile CH3 N CH2 O C + Acetilcolina Succinilcolina

PROPRIETA’ FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE DOSE CHE PROCURA IL 95% DI BLOCCO (mg/Kg) DURATA DOSE INIZIALE (MIN) CLEARANCE (ml/Kg/min) T1/2 (MIN) DOSE INIZIALE ADULTI (mg/Kg) FARMACO Vd (l/Kg) ONSET (MIN) Durata ultrabreve Succinilcolina >100 sconos. 0.2 1-1.5 0.5-1 8-10 E’ rapidamente metabolizzata dalle pseudocolinesterasi epatiche e plasmatiche

AZIONI DELLA SUCCINILCOLINA Fascicolazioni muscolari Debolezza dei muscoli facciali e faringei Stato di debolezza di arti e tronco Compromissione dei muscoli respiratori L’insorgenza del blocco neuromuscolare è rapidissima e la durata dell’effetto per una dose endovena di 0.5/1 mg/Kg è di 5-10 min

MECCANISMI RESPONSABILI DEGLI EFFETTI AVVERSI A LIVELLO CARDIOVASCOLARE Farmaco Liberazione di istamina Effetti gangliari Attività vago-litica Stimolazionesimpatica Succinilcolina + stimolazione debole Mivacurium* Atracurium* Cisatracurium Vecuronium Rocuronium 0/+ Pancuronium Metocurine* debole blocco Tubocurarina* ++ blocco Doxacurium Pipecuronium Gallamina *L'istamino-liberazione è dose e velocità-dipendente; gli effetti cardiovascolari possono essere ridotti minimizzando la dose, somministrando il farmaco in microboli e rallentandone la velocità di somministrazione.

EFFETTI COLLATERALI Aritmie frequenti da succinilcolina: stimolazione dei recettori nicotinici dei gangli simpatici e muscarinici del nodo del seno Dopo la somministrazione di una seconda dose, si può avere bradicardia prevenuta da atropina, tiopentale e bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti (cause: aumentata stimolazione Gangliare, effetto sul miocardio, stimolazione muscarinica) Iperkaliemia (arresto cardiaco in Pz ustionati, con affezioni neuromuscolari o per interazione farmacologica), aumento della pressione endogastrica ed endoculare, dolori muscolari Ipertermia maligna

REAZIONI ANAFILATTOIDI DA CURARICI Sono per lo più gravi Colpiscono il sesso femminile Sono correlate sia alla liberazione indiscriminata di mediatori che a ipersensibilità Indotta dai gruppi ammonici quaternari (determinanti genici) La loro frequenza è dovuta ad una sensibilizzazione acquisita latente Talune categorie professionali sono particolarmente a rischio di sensibilizzazione

IL CASO “SUCCINILCOLINA” E’ normalmente metabolizzata rapidamente per idrolisi dalle butirrilcolinesterasi, enzima esistente in più forme determinate geneticamente Il locus genetico ha 4 alleli, 1 comune e tre rari. Uno di questi ultimi determina la sintesi di un enzima a bassa affinità per il farmaco Negli individui omozigoti o, addirittura eterozigoti per questo allele, si riscontra apnea da succinilcolina che dura da 20 min alle 3 ore e più (24) La frequenza dei geni atipici è alta negli ebrei, bassa negli africani e nei giapponesi, intermedia nei caucasici Anche epatopapie, malnutrizione, insetticidi organofosforici possono influenzare l’attività delle colinesterasi Questo difetto può essere identificato da un inibitore dell’enzima (dibucaina)

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Molti farmaci hanno evidenziato la possibilità di influenzare l'entità e la durata dell'effetto dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti. Ne aumentano l’effetto: anestetici come l'alotano, l'enflurano, l'isoflurano, il sevoflurano la ketamina, altri bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti, antibiotici (aminoglicosidi, la polimixina, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), farmaci antiaritmici (propranololo, calcio-antagonisti, lidocaina, procainamide, chinidina), diuretici (furosemide e probabilmente tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio, bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio). Ne riducono l’effetto: fenitoina o carbamazepina.

MIORILASSANTI CENTRALI MIDOLLO SPINALE Sono utili nella terapia degli spasmi muscolari dolorosi e della spasticità conseguente a malattia neurologica o muscolare La spasticità è caratterizzata da disfunzione a carico del primo motoneurone La patogenesi prevede disfunzioni a carico dei sistemi neurotrasmettitoriali inibitori ed eccitatori (i.e. riduzione attività interneuroni gabaergici e glicinergici)

MIORILASSANTI CENTRALI

ALTRI MIORILASSANTI