DIABETE MELLITO: TERAPIA

PREVENZIONE Monitoraggio annuale Categorie a rischio per diabete mellito: ALTERATA GLICEMIA A DIGIUNO (IFG): glicemia a digiuno 100-125 mg/dl INTOLLERANZA AI CARBOIDRATI (IGT): glicemia a 2 ore da OGTT 140-199 mg/dl HbA1C: 5,7-6,4% Riduzione del 7% del peso corporeo; almeno 150 minuti/settimana di attività fisica moderata attività fisica moderata (es. camminare) Monitoraggio annuale DIABETE TIPO 1 INSULINA SEMPRE DIABETE TIPO 2: In pazienti ad alto rischio (es. multipli fattori di rischio, progressione dell’iperglicemia nonostante le modifiche allo stile di vita) TERAIA FARMACOLOGICA? ADA 2011

Valutazione clinica TERAPIA Anamnesi accurata: storia clinica, a. farmacologica Esame obiettivo: P.A., cute, piedi (ispezione, polsi, riflessi osteotendinei) Esami di laboratorio: Emoglobina glicata, profilo lipidico, funzionalità epatica e renale, microalbuminuria. Glicosuria 24 ore: non indispensabile Valutazione complicanze del diabete: ECG (complicanze cardiovascolari), fundus oculi (retinopatia), elettromiografia (neuropatia diabetica), microalbuminuria (nefropatia) TERAPIA NON FARMACOLOGICA FARMACOLOGICA ADA 2011

Management del paziente con diabete Educazione del paziente e della famiglia Valutare età, attività lavorativa o scolastica, attività fisica, alimentazione, fattori socio-culturali, presenza o meno di complicanze Coordinazione tra diversi specialisti (infermiere, dietista, medico) ADA 2011

OBIETTIVI Raggiungere e mantenere il controllo glicemico, modificando la terapia quando l’obiettivo non è raggiunto Ridurre delle complicanze microvascolari e ritardare o ridurre le complicanze macrovascolari Trattamento intensivo non indicato in tutti gli individui ADA 2011

OBIETTIVI EMOGLOBINA GLICATA < 7% GLICEMIA PREPRANDIALE 70-130 mg/dl PICCO GLICEMICO POSTPRANDIALE < 180 mg/dl riduzione complicanze vascolari e neuropatiche OBIETTIVI individualizzati sulla base di: durata del diabete • età/aspettativa di vita • comorbidità • IRC o complicanze microvascolari avanzate • rischio di ipoglicemia • considerazioni individuali Lowering A1C to below or around 7% has been shown to reduce microvascular and neuropathic complications of diabetes and, if implemented soon after the diagnosis of diabetes, is associated with long-term reduction in macrovascular disease. Postprandial glucose may be targeted if A1C goals are not met despite reaching preprandial glucose goals. ADA 2011

OBIETTIVI (DMT2) PRESSIONE ARTERIOSA ≤130/80 MM HG COLESTEROLO LDL ≤100 MG/dL (≤70 MG/dL se malattia cardiovascolare) COLESTEROLO HDL ≥40 mg/dL (maschi), ≥50 mg/dL (femmine) RAGGIUNGERE E MANTENERE IL PESO CORPOREO IDEALE Evert AB et al, Diabetes Care 36: 3821-3842, 2013 Michela Zanetti MD PhD

Terapia nutrizionale per il diabete: definizione Processo secondo cui la nutrizione viene aggiustata in base alle necessità della persona con diabete basandosi su esigenze di ordine medico, personale e di stile di vita Componente integrale della gestione, dell’autogestione e dell’educazione della persona con diabete Evert AB et al, Diabetes Care 36: 3821-3842, 2013 Michela Zanetti MD PhD

La terapia nutrizionale migliora HbA1c sia nel DMT1 che T21,2 Efficacia della corretta alimentazione sugli obiettivi clinici di salute La terapia nutrizionale migliora HbA1c sia nel DMT1 che T21,2 La TN riduce la spesa sanitaria associata al diabete e alle sue complicanze3 1Rossi MCE et al, Diabetes Care 33: 109-115, 2010; 2Koppell KJ et al, BMJ 341: c3337, 2010; 3Institute of Medicine, Washington, DC, National Academies Press, 2000 Michela Zanetti MD PhD

Punti chiave per l’alimentazione nella persona con DM L’alimentazione è componente del trattamento globale di tutte le persone con diabete Approccio individualizzato basandosi sulle preferenze personali e sugli obiettivi No all’approccio standardizzato Evert AB et al, Diabetes Care 36: 3821-3842, 2013 Michela Zanetti MD PhD

Punti chiave dell’alimentazione nel DMT1 Consistenza ed aderenza nell’assunzione giornaliera di carboidrati prestabilita Aggiustamento della dose e del timing dell’insulina in base alla quantità e al contenuto del pasto Aggiustamento del cibo e/o dell’insulina in risposta all’iper/ipoglicemia (non ipertrattare l’ipoglicemia per evitare l’incremento ponderale) Bilancio dei macronutrienti (Carboidrati, Grassi Proteine) Michela Zanetti MD PhD

Consistenza nell’assunzione quotidiana di carboidrati La quantità di carboidrati e di insulina disponibili sono i fattori più importanti che influenzano la risposta glicemica dopo il pranzo e da considerare nello sviluppare il piano nutrizionale Wolever TM et al, J Am Coll Nutr 18: 242-247,1999 Michela Zanetti MD PhD

Alimentazione: strategie Controllo della quantità di carboidrati assunti e delle dimensioni delle portate Modalità di assunzione degli alimenti regolare Spaziare i carboidrati a intervalli regolare durante la giornata Coordinare le iniezioni di insulina con i pasti, aggiustare il dosaggio di insulina all’assunzione di carboidrati Michela Zanetti MD PhD

Alimentazione: strategie Conta dei carboidrati - semplice e più flessibile di altri approcci per programmare i pasti - fabbisogni giornaliero di carboidrati basato sul fabbisogno calorico Michela Zanetti MD PhD

Alimentazione: diabete insulino-dipendente e attività fisica Ipoglicemia potenziale se attività fisica eseguita entro 1-2 ore dalla somministrazione di insulina rapida La dose di insulina deve essere ridotta Insegnare al paziente di portare sempre con sè una scorta di carboidrati quando fa attività fisica

Macronutrienti (grassi, carboidrati, proteine) No percentuale ideale di calorie da ciscauna classe di macronutrienti nei pazienti con diabete La distribuzione di macronutrienti deve basarsi sulla valutazione individuale di: Abitudini alimentari Preferenze Obiettivi metabolici American Diabetes Association, Diabetes Care 38: S20-S30, 2015; Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 40: S4-S5, 2017 Michela Zanetti MD PhD

TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 1

TERAPIA INSULINICA

Dalle insuline animali… alle insuline umane… Agli analoghi dell’insulina

TERAPIA INSULINICA 3-4 somministrazioni/die (insulina basale + insulina ai pasti: schema BASAL-BOLUS) Dose bolus da regolare in base a: Glicemia pre-prandiale Introito di carboidrati con il pasto Attività fisica ANALOGHI INSULINA (soprattutto se ipoglicemia): molecole di insulina tradizionale, prodotte per ingegneria genetica e modificate nel numero o nella posizione di alcuni aminoacidi, in modo tale da ottenere diverse caratteristiche di picco e di durata d’azione Mimare il più possibile la secrezione insulinica fisiologica ADA 2011

FABBISOGNO INSULINICO Varia da soggetto a soggetto in base all’apporto calorico e al dispendio energetico In genere 0,5-1 UI/Kg di peso corporeo così distribuiti: 15% prima di colazione 30% prima di pranzo 30% prima di cena 25% prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo la cena)

PREPARAZIONE Nome commerciale INIZIO (ORE) PICCO (ORE) DURATA D’AZIONE (ORE) Azione rapida: Regolare Lispro Aspart Glulisine 30-60 min. 5-15 min. 2-3 1-2 6-8 3-4 Azione intermedia: NPH Lente 2-4 5-7 4-8 13-16 12-18 Azione lunga: Glargina Detemir Ultralente 6-10 NO 10-16 24 12-24 20-24 Premiscelate: NPH/Lispro 75/25 NPH/Regolare 10 min. 0,5-1 1-4 duplice 10-20 14-18 Regolare è umana. Le modificazioni strutturali alla molecola insulinica danno luogo a un analogo con assorbimento ritardato e relativamente costante nel tempo che mima la secrezione continua di insulina dei soggetti normali non diabetici Durata d’azione Levemir è dose-dipendente. Lispro va iniettata prima di un pasto; Regolare 30-45 minuti prima del pasto. L'analogo ad azione rapida viene assorbito più rapidamente dell'insulina umana regolare e, avendone la stessa potenza biologica, l'attività è sì più precoce, ma anche più breve. Ciò significa che con l'uso degli analoghi dell'insulina al momento del pasto, si crea un nuovo bisogno di insulina inter-prandiale "basale". Tale bisogno era meno evidente con l'uso di insulina umana regolare al pasto per il suo assorbimento meno rapido rispetto a quello dell'analogo. In altre parole, l'insulina umana regolare forniva essa stessa in parte l'insulina "basale“. Le restanti 12 ore devono essere coperte dall'insulina basale e, se il rimpiazzo non è adeguato, l'iperglicemia inter-prandiale e notturna che ne consegue può vanificare i vantaggi del miglior controllo post-prandiale ottenuto con l'analogo ad azione rapida. In queste condizioni il controllo glicemico a lungo termine non migliora, come dimostrano gli studi registrativi della lispro e dell'aspart. Sia l'NPH che la Lenta sono preparazioni insuliniche nelle quali l'insulina ad azione rapida (un tempo di origine animale, oggi umana) è precipitata con additivi che formano cristalli insolubili nel tessuto s.c., e l'assorbimento è ritardato. Per l'NHP l'additivo per la precipitazione a cristalli insolubili è la proteina protamina. Con l'insulina glargine il profilo d'azione è stato piatto e costante rispetto all’intermedia, simile al profilo che si ottiene con le pompe di infusione.

TERAPIA INSULINICA Insulina umana biosintetica, prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante Formulata con diverse farmacocinetiche per mimare la secrezione insulinica fisiologica Diverso assorbimento, inizio, picco e durata d’azione Nessun regime insulinico produce il preciso profilo secretorio dell’insulina endogena. L’insulina endogena è secreta nella vena porta, quella esogena entra immediatamente nel circolo sistemico. INSULINA REGOLARE ANALOGHI: ad azione rapida ad azione intermedia

ULTRALENTA REGOLARE LISPRO NPH GLARGINA GLICEMIA

TERAPIA INSULINICA: mezzi di somministrazione • Siringhe •Tubofiale per penna • Penne preriempite •Infusori

TERAPIA INSULINICA Ci sono diversi schemi terapeutici, in cui si combinano le varie insuline Lo scopo è quello di mimare il più possibile la secrezione insulinica fisiologica Lo schema prevede la somministrazione di insulina pronta (prima dei pasti) e di insulina ad intermedi/lunga durata d’azione (bed time) Importante l’EDUCAZIONE del paziente Educazione sia per quanto riguarda l’uso della penna o delle siringhe (meglio iniziare con le penne); mostrare le sedi di iniezione con la regola della rotazione; accertarsi che il soggetto sia in possesso e sappia usare il reflettometro per l’autocontrollo

SCHEMI TERAPEUTICI: PRINCIPI GENERALI La glicemia a digiuno è principalmente determinata dall’insulina intermedia/a lunga durata della sera precedente La glicemia preprandiale è funzione dell’insulina rapida del mattino La glicemia prima della cena è funzione dell’insulina intermedia del mattino o dell’insulina rapida prima del pranzo La glicemia prima di coricarsi è funzione dell’insulina rapida prima della cena

SCHEMA OTTIMALE Insulina LISPRO o ASPART ai pasti Insulina GLARGINA ore 23 8 12 16 20 24 4 8 Ore Dopo iniezione s.c. di insulina umana al pasto, si ha un'ipoinsulinemia relativa al rapido assorbimento intestinale di glucosio per almeno 45-60 minuti e ciò è causa di iperglicemia post-prandiale rispetto ai soggetti non diabetici, nonostante l'anticipo dell'iniezione rispetto al pasto di 30 minuti. Dal momento che la glargine viene formulata come una soluzione limpida a pH acido, questo analogo di insulina a lunga durata d'azione non può essere miscelato con altre formulazioni insuliniche, come l'insulina umana regolare o la lispro, che sono a pH neutro (avendo un punto isoelettrico a pH acido). Sul piano pratico, ciò significa che la glargine deve essere iniettata separatamente rispetto ad altre preparazioni insuliniche.

SCHEMA INTENSIVO Insulina rapida prima dei tre pasti Insulina intermedia ore 22-23 Insulina rapida prima dei 3 pasti Insulina intermedia a basse dosi (da 2 a 6 UI) in associazione 8 12 16 20 24 4 8 Ore Con l’insulina intermedia prima di coricarsi, si può evitare l’ipoglicemia notturna e si fornisce insulina quando la glicemia aumenta nel primo mattino (fenomeno “alba”). I problemi derivano dall’iperglicemia a digiuno (per evitarla bisognerebbe aumentare la dose con rischio di ipoglicemia notturna). Secondo approccio: rimane con questo approccio, tuttavia, il problema della copertura notturna che, richiedendo una dose di NPH di almeno 0,2 U/Kg (circa 12-18 U), espone il paziente ai problemi sopra ricordati di variabilità di assorbimento con rischio pertanto di ipoglicemia notturna e iperglicemia mattutina.  

TERAPIA INSULINICA

POMPA INSULINICA Dispositivo che permette l’infusione subcutanea continua di insulina Utile nei pazienti che non riescono ad ottenere il controllo glicemico mediante la somministrazione convenzionale Gold standard per il rimpiazzo dell’i. basale nel DM tipo 1 Vantaggi: si può programmare la velocità di infusione sulla base delle richieste notturne e diurne, anche in considerazione dell’attività fisica The pump itself (including controls, processing module, and batteries) a disposable reservoir for insulin (inside the pump) a disposable infusion set, including a cannula for subcutaneous insertion (under the skin) and a tubing system to interface the insulin reservoir to the cannula. Limiti: costo, rischio di ipoglicemia o iperglicemia, (difficoltà a controllare l’infusione di insulina in base ai livelli glicemici o per ostruzione del dispositivo), rischio di infezione o ulcera a livello del catetere o di sviluppo di lipodistrofia nella sede di infusione

L’insulina solubile umana e gli analoghi dell’insulina hanno una breve durata d’azione e svolgono la loro attività in tempi rapidi. Entrambi i tipi di insulina vengono utilizzati nella terapia quotidiana del diabete insulino dipendente e vengono assunti prima dei pasti. La differenza tra insulina solubile umana e analoghi dell’insulina consiste in una cinetica di azione più fisiologica da parte degli analoghi che, rispetto all’insulina solubile, hanno un inizio più veloce, una durata d’azione più breve, migliorano il picco iperglicemico post prandiale e riducono gli episodi di ipoglicemia tardiva (vedi tabella 1). L’insulina solubile umana è la forma indicata in caso di chetoacidosi diabetica e di interventi chirurgici, può essere somministrata per via sottocutanea, endovenosa e intramuscolare. L’emivita, quando viene iniettata per via endovenosa, è molto breve (circa 5 minuti) e il suo effetto scompare entro 30 minuti.

TERAPIA FARMACOLOGICA DIABETE TIPO 2

Riduzione della glicemia a digiuno BIGUANIDI METFORMINA l’unica in commercio nella maggior parte dei Paesi FENFORMINA associata a rischio di acidosi lattica Meccanismo d’azione: riduzione della produzione epatica di glucosio, utilizzazione del glucosio, calo ponderale Riduzione della glicemia a digiuno Acidosi lattica: meno di 1 caso/100000 pazienti trattati Riduzione emoglobina glicata: 1-2% Diabetes Care 2009

METFORMINA Effetti collaterali: diarrea, nausea; acidosi lattica; Controindicazioni: IRC (GFR < 30 ml/minuto), studi rx con m.d.c. Vantaggi specifici: calo ponderale, miglioramento del profilo lipidico (aumento HDL), NON causa ipoglicemia Diabetes Care 2009

SECRETAGOGHI SULFANILUREE GLINIDI Stimolano la secrezione insulinica interagendo con i canali del potassio ATP-dipendenti della β-cellula pancreatica SULFANILUREE GLINIDI Le glinidi si legano ad un sito diverso all’interno del recettore per le sulfaniluree

SULFANILUREE GLICLAZIDE, GLIMEPIRIDE, GLIPIZIDE (Glibe, Daonil Euglucon…) Effetti collaterali: ipoglicemia anche grave (soprattutto negli anziani e s. di prima generazione); aumento di peso Vantaggi specifici: azione rapida, MA mantenimento del target glicemico nel tempo meno efficace rispetto ad altri farmaci Aumento di peso soprattutto all’inizio della terapia Diabetes Care 2009

GLINIDI Emivita più breve rispetto alle sulfaniluree somministrazioni più frequenti REPAGLINIDE (Novonorm) Svantaggi: ipoglicemia (meno frequente rispetto a sulfaniluree), aumento di peso, dosi frequenti (3-4 volte/die), costo Vantaggi specifici: azione rapida Diabetes Care 2009

TERAPIA durante eventi acuti Il controllo glicemico peggiora in corso di eventi acuti (patologie cardio-vascolari, traumi, infezioni, interventi chirurgici, etc) Necessario sospendere terapia orale ed iniziare terapia insulinica fino alla risoluzione del quadro clinico Si possono accettare come soddisfacenti target glicemici più elevati che di norma

NUOVE TERAPIE

TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE Diabete mellito tipo 1 Successo: 80% ad 1 anno 20% a 5 anni Importante la qualità ed il numero delle isole Limiti: tossicità da immunosoppressione, scarsità di donatori, effetti collaterali legati alla procedura (sanguinamento, ulcera, diarrea, anemia, cisti ovariche) Nuove strategie: differenziazione di isole pancreatiche da cellule staminali 80% dei pazienti a 5 anni deve usare insulina. Trapiantate in topi diabetici non obesi, hanno determinato un abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue

TRAPIANTO di ISOLE PANCREATICHE: cellule staminali La loro capacità di ripristinare una concentrazione adeguata di glucosio nel sangue, in vivo, non è ancora stata dimostrata Si sta cercando di prelevare le cellule staminali pancreatiche dei pazienti per realizzare trapianti autologhi ai quali si associ un rischio di rigetto molto basso Le strutture, se stimolate con glucosio, producono insulina utilizzando gli stessi meccanismi che funzionano in vivo e che, una volta iniettate in topi diabetici, si mantengono intatte. Alcuni ricercatori statunitensi sono riusciti, utilizzando cellule staminali embrionali, a selezionare le progenitrici delle cellule pancreatiche che poi hanno fatto replicare, utilizzando particolari condizioni di coltura

Glucagone Intramusculare o Sottocute Precauzioni Effetto transitorio Inefficace quando le scorte epatiche di glicogeno sono deplete (cirrosi, malnutrizione) Vomito e rischio di aspirazione Posizionare il paziente sul fianco in corso di utilizzo Dose Teens and adult: 1 mg Children: 0.5 mg (0.5 ml) or 15 mcg/kg Administer Intravenous Dextrose Bolus: 10-25 ml of D50W IV Alternative: 100 ml of D10W IV (less likely to cause rebound Hypoglycemia than D50W) Maintenance: D10W IV at 100 cc/hour until stable Keep plasma Glucose over 100 mg/dl May require 10 grams/hour IV III. Protocol: Immediate Glucose Replacement Mild Hypoglycemia (BG 60-70 mg/dl): Give 15 carb grams Glucose oral gel 40% 15 grams orally or Glucose 3 tablets orally or Juice 4 ounces orally Moderate Hypoglycemia (BG 45-59): Give 20 carb grams Glucose oral gel 40% 20 grams orally or Glucose 4 tablets orally or Juice 6 ounces orally or Dextrose D10W 100 ml IV or D50 25 ml IV Severe Hypoglycemia (BG <45): Give 30 carb grams Glucose oral gel 40% 30 grams orally or Glucose 6 tablets orally or Juice 8 ounces orally or Unconscious with severe Hypoglycemia (BG<45) Dextrose 50% 25 ml IV or Glucagon 1 mg SQ or IM (0.5 mg for child) Vomiting and aspiration risk Roll patient onto their side when used IV. Protocol: Approach Recognize signs of Hypoglycemia (e.g. Altered Level of Consciousness or confusion, sweating, Dizziness) Test Blood Glucose for Hypoglycemia symptoms (but do not delay replacement) Treat Hypoglycemia if Blood Glucose <70 mg/dl (or <80-90mg/dl in elderly) Deliver Glucagon to temporize briefly until Glucose can be absorbed Deliver Emergency Glucose Replacement (15-20 grams carbohydrate) Glucose monitoring Monitor Blood Glucose every 15 minutes until >100 mg/dl Redose Glucose replacement per above every 15 min as needed Eat a small meal (e.g. turkey sandwich) that contains protein and fat once Blood Glucose has returned to a normal level V. Precautions Acute Hypoglycemia associated with long acting Oral Hypoglycemic agents (e.g Sulfonylureas) Observe in hospital setting until hypoglycemic agent has been sufficiently cleared to prevent further Hypoglycemia Consider differential diagnosis See Hypoglycemia causes Septic Shock (esp. in the elderly) VI. Management: Disposition Glucose correction D50W administration D50W results in rebound Hypoglycemia (consider 100 ml D10W instead) After correction, observe for several hours with Glucose checked every 1-2 hours Meal after correction Patient must have some longer acting foods containing protein and fat to prevent recurrent Hypoglycemia Oral Hypoglycemic agents Metformin (Glucophage) Unlikely to cause Hypoglycemia Sulfonylureas Prolonged Insulin release stimulation - observe for 24 hours Consider Octreotide 50-100 mcg IV Short-Acting Insulin (e.g. Humalog/Lispro, Novolog/Aspart) Short duration of observation after correction (peaks in 1 hour) Long-acting Insulin (basal Insulin) Lantus (Insulin Glargine) Constant basal rate without peak is unlikely to cause Hypoglycemia Typically does not affect disposition timing Levemir (Detemir) Onset at 1-2 hours and peak activity at 6-8 hours Observe for 6-8 hours with recheck Glucose every 1-2 hours Insulin Pump Detach and check pump for malfunction Indications for hospital observation stay Hypoglycemia on Sulfonylurea Elderly patients (esp. with Dementia, Renal Insufficiency)