Farmacologia clinica dell’ipersecrezione gastrica

Schema raffigurante la regolazione fisiologica della secrezione acida gastrica

Rappresentazione schematica dei meccanismi alla base della secrezione di acido cloridrico da parte della cellula parietale gastrica.

Farmaci usati nella terapia della ipersecrezione gastrica FARMACI ANTIACIDI (sali di magnesio, alluminio, bicarbonato di Na) FARMACI PROTETTORI DELLA MUCOSA (sucralfati) ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE (misoprostolo) ANTAGONISTI MUSCARINICI (pirenzepina) ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2 PER L’ISTAMINA (cimetidina, ranitidina ecc.) INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA (omeprazolo e congeneri) FARMACI ANTIBIOTICI ATTIVI VS H. Pylori

Sucralfato Saccarosio di octosolfato e idrossido di polialluminio A pH<4 polimerizza con formazione di legami crociati Si forma un gel che aderisce al fondo del cratere ulceroso Stimola la produzione di PG con conseguente produzione di muco e di bicarbonati (aumento del pH). Effetti collaterali: scarsi, può dare costipazione Posologia: 1 compressa da 1 mg prima dei pasti o la sera.

Antiacidi Idrossido di alluminio Idrossido di magnesio Bicarbonato di sodio Carbonato di calcio Alginati Carbenoxolone

Misoprostolo Analogo delle prostaglandine Ha una certa efficacia nella prevenzione in pazienti che usano FANS. Posologia: 200 mg x 4/die. Effetti collaterali: diarrea e crampi addominali, solitamente autolimitanti e raramente interferiscono con la terapia.

Struttura chimica degli antagonisti dei recettori istaminici H2.

Istamina NH2 NH N Deriva dalla decarbossilazione dell’istidina (L-istidina decarbossilasi)

Antagonisti H2 Sono analoghi dell’istamina che contengono una voluminosa catena laterale al posto del gruppo etilaminico. La cimetidina mantiene il gruppo imidazolico dell’istamina. Sono molecole più idrofile rispetto agli H1 antagonisti e quindi raggiungono concentrazioni minime nel S.N.C..

Antagonisti H2 Proprietà farmacologiche Sono antagonisti competitivi dell’istamina sui recettori H2 Sono altamente selettivi ed hanno effetto minimo sui recettori H1 Interagiscono assai poco con i recettori H2 non gastrici anche se questi recettori sono presenti sulla muscolatura liscia vasale e bronchiale.

Inibiscono in maniera dose dipendente ed in modo direttamente proporzionale alla loro concentrazione plasmatica, la secrezione gastrica stimolata dall’istamina, gastrina e da agonisti muscarinici. Inibiscono la secrezione acida basale, notturna, stimolata da cibo e da altri stimoli (distensione dello stomaco). Riducono il volume del succo gastrico Riducono la concentrazione di idrogenioni Aumentano il pH gastrico Diminuiscono la secrezione di pepsina Diminuiscono la secrezione del fattore intrinseco.

La secrezione di gastrina non è alterata a digiuno; dopo il pasto si assiste ad un incremento. Non alterano la motilità gastrica: non cambia il tempo di svuotamento dello stomaco, non viene alterata la pressione dello sfintere esofageo e la secrezione pancreatica. Vengono assorbiti rapidamente e completamente per via orale Biodisponibilità: cimetidina, ranitidina e famotidina del 50%,; del 90% per nizatidina.

Antagonisti H2 Effetti indesiderati Incidenza bassa e di solito di poco conto. Possono causare infezioni da candida e malassorbimento del ferro (per aumento del pH gastrico). La tossicità è più frequente con alte dosi e durante terapie prolungate con cimetidina (5%). Alterazioni dell’alvo Cefalea, capogiri e nausea Mialgie Eruzioni cutanee e prurito.

Con la cimetidina ad alte dosi e prolungate: perdita della libido, impotenza, ginecomastia (per aumento di secrezione di prolattina, per legame con i recettori per gli androgeni) Aumenta la concentrazione di estradiolo per inibizione del catabolismo sul P450 (per la cimetidina) Rare: citopenie, mielodepressione, epatiti anafilassi Inibizione della secrezione tubulare di creatinina (per la cimetidina).

La cimetidina è un inibitore del citocromo P450 e per tal motivo può rallentare il metabolismo di altri farmaci come il warfarin, fenitoina, fenobarbital, nifedipina, digitossina, chinidina, antideprressivi triciclici. Tutti gli H2 antagonisti alterando il pH gastrico possono alterare l’assorbimento di altri farmaci. La somministrazione endovena di questi farmaci deve essere effettuata lentamente per evitare bradicardia e liberazione di istamina.

Antagonisti H2 Posologie Cimetidina: 800 mg la sera, oppure 300 mg x 3/die, oppure 400mg x 2/die, per 4-8 settimane, poi 400 mg la sera. Ranitidina: 150 mg x2 /die, oppure 300 mg la sera, oppure 300 mg x 2/die, per 4-8 settimane poi 150-300 mg la sera. Nizatidina: come la ranitidina Famotidina: 40 mg la sera, oppure 20 mg x 2/die, oppure 40 mg x 2/die per 4-8 settimane poi 20 mg la sera.

Antagonisti H2 Indicazioni Ulcera duodenale Ulcera gastrica Sindrome di Zollingher-Ellison Gastroesofagite da reflusso Ulcere da stress Profilassi

Inibitori della pompa protonica H+ _ K+ ATPasi Omeprazolo Composto chimicamente stabile a pH neutro A pH neutro è privo di attività A pH<5 si trasforma rapidamente in acido sulfenico e in sulfenamide che reagiscono in maniera irreversibile con i gruppi sulfidrilici dell’enzima inibendone irreversibilmente l’azione di pompa protonica. Farmaco molto selettivo perché l’enzima si trova nella membrana apicale della cellula parietale ed in più è un profarmaco che viene attivato solo a pH molto bassi.

Omeprazolo Azioni farmacologiche Inibizione dose dipendente della secrezione gastrica anche fino al 95%. Produce piccole variazioni nel volume di secrezione del succo gastrico, della secrezione di pepsina e di fattore intrinseco Non modifica la motilità gastrica. L’azione permane anche dopo la scomparsa del farmaco dal plasma (ritorno alle condizioni basali in 4-5 giorni per sintesi di nuova pompa) Aumenta la secrezione di gastrina.

Inibitori della pompa protonica

Omeprazolo Posologie e cinetica Viene somministrato per os 20-30 mg/die, fino a 40 mg. Sindrome di Zollingher-Ellison: fino a 120 mg/die in 2-3 somministrazioni. Ha un assorbimento rapido Biodisponibilità del 70% Viene eliminato per metabolismo epatico (poi con le urine).

Omeprazolo Tossicità E’ ben tollerato alle dosi terapeutiche Può dare in piccola percentuale (3%): nausea, diarrea, colica addominale, oppure ancora più raramente effetti sul SNC come cefalea, capogiri, sonnolenza Occasionalmente: eruzioni cutanee, leucopenia, aumento delle transaminasi Nell’animale da esperimento (alte dosi e per lungo tempo): iperplasia delle cellule ossintiche della mucosa (da ipergastrinemia), tumori carcinoidi. Non andrebbe usato per più di 8 settimane.

Omeprazolo Indicazioni Ulcera peptica Gastroesofagite da reflusso Sindrome di Zollingher-Ellison Eradicazione di H. Pilori in associazione con antibiotici Profilassi.

Helicobacter pylori Presente in un alto numero di pazienti con ulcera peptica non correlata ai FANS Vive nell’ ambiente acido dello stomaco Possiede flagelli ed ha forma elicoidale (si muove a spirale nella mucosa) Si fissa alla superficie della cellula gastrica mediante molecole di adesione Nel duodeno si fissa in aree dove vi è stata lesione da iperacidità e formazione di aree di metaplasia gastrica Produce UREASI che converte l’urea in ammoniaca la quale tampona l’H+ e forma idrossido di ammonio creando una nuvola alcalina attorno al batterio L’ureasi crea inoltre danno all’ospite: è un antigene e quindi può causare una rsposta immunitaria ed inoltre l’idrossido di ammonio che si forma danneggia le cellule circostanti

Helicobacter pylori L’H. Pylori produce anche altri fattori di lesione: lipopolisaccaridi (endotossine), lipasi e proteasi La risposta all’H. Pylori non è una risposta immunitaria con formazione di anticorpi IgA, ma è una risposta di tipo infiammatorio con produzione di citochine e anticorpi che portano ad un danno epiteliale Aumenta la secrezione acida per aumento della secrezione di gastrina dovuta alla formazione di ammoniaca che rende alcalino l’ambiente circostante alle cellule G La concentrazione di somatostatina diminuisce come pure diminuisce il numero delle cellule D