Cancro del polmone GUIDO BIASCO

Classificazione istopatologica Adenocarcinoma: incidenza in aumento; a sviluppo periferico, frequente coinvolgimento pleurico con versamento. Diffusione linfonodale, ematica, aerogena con precoce metastatizzazione. Carcinoma squamoso: prevalente nelle regioni ilari. Buona prognosi per tendenza a rimanere intratoracico. (Dg: broncoscopia/espettorato/brushing) Carcinoma a grandi cellule: diagnosi di esclusione; la maggior parte sono altri istotipi poco differenziati. Carcinoma a piccole cellule: localizzazione centrale, caratteristiche neuroendocrine ed epiteliali. Rapida diffusione locale e a distanza (anche al SNC).

Stadiazione di malattia DIAGNOSI: Anamnesi: Storia di abitudine tabagica, calo ponderale, PS Clinica: tosse secca/produttiva, emottisi, dispnea, algie toraciche. Sd Pancoast, sd vena cava superiore, sd paraneoplastica. Rx torace, TC, broncoscopia, cito-istologico escreato, videotoracoscopia, agoaspirato transtoracico Esami ematochimici: emocromo, funzione epatica e renale, markers di catabolismo osseo. Il dosaggio routinario di marker tumorali ( CEA ) non è raccomandato. STADIAZIONE: TC TAP con mdc La diagnostica per immagini dell’encefalo è riservata a pz con sintomi o segni neurologici. Scintigrafia ossea solo in caso di lesioni sospette o clinica suggestiva. PET: esame di 2° livello (alta sensibilità per rilevazione di metastasi)

Solo il 20% si presenta come early stage alla diagnosi, quindi potenzialmente resecabile

Stadiazione e Risk Assessment OS 49-45% OS 31-30% Chirurgia OS 14-5% Terapia Medica OS 1% AJCC TNM 7° edition SEER Cancer Statistics

La chirurgia rappresenta il trattamento d’elezione in stadio I, II, IIIa minimo (non bulky). Chirurgia non radicale -> sopravvivenza sovrapponibile a non resecati Nei pz non operabili per comorbidità o scarsa FR, radioterapia stereotassica > rtp convenzionale

Terapia ad intento adiuvante Trattamento che si effettua dopo che il tumore primitivo è stato controllato da radioterapia o chirurgia; si effettua in pazienti senza evidenza clinica di neoplasia ma a rischio di ricaduta (in base alla valutazione di determinati parametri prognostici) allo scopo di ridurre la probabilità di recidiva. Nella valutazione della sua efficacia si valutano sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia.

Chemioterapici in adiuvante Schemi più utilizzati: Studio Chtp INT Cisplatino-etoposide X4 ALPI/EORTC Mitomicina-vindesina-cisplatino X3 JBR10 Cisplatino-Vinorelbina X4 IALT Schemi a base di Cisplatino X4 ANITA CALGB Carboplatino-Paclitaxel X4 BLT

METANALISI: 1) NSCLC Collaborative Group (1995) Analisi 52 studi tra 1965-1991 1394 pz Adiuvante a base di Cisplatino: Riduzione 13% rischio di morte Aumento spv a 5 aa del 5% vs sola chirurgia (p=0,08) Tuttavia lo studio non permetteva di identificare quale regime fosse migliore, né quale fosse il reale beneficio (p=ns). Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 311:899-909, 1995

2) Update NSCLC Collaborative Group (2007) 8147 pz 30 studi randomizzati Beneficio 4% a 5 aa e 5% a 8 per regimi con CDDP in II e IIIA (da 60 a 64%) IB beneficio non significativo Studio Nazione Chtp Stadio N Risultato INT USA CDDP-VP16 X4 II-IIIA 462 - ALPI/EORTC ITA/EU MVP X3 I-IIIA 1197 JBR10 CAN/USA CDDP-VNB X4 IB-II 482 + IALT INTERNAZIONALE CDDP based X4 I-III 1867 ANITA CDDP-VNP X4 IB-IIIA 831 CALGB CBDCA-PAC X4 IB 504 BLT 481

3) LACE (2006) Conferma di tali dati nella metanalisi LACE

Radioterapia Metanalisi PORT (1998): Effetto negativo su spv (aumento relativo rischio morte del 21% e rischio assoluto del 7% a 2 aa) Effetto detrimentale spt su I-II, minore su III In conclusione: I e II -> sconsigliata III -> non evidenze chiare ANITA e Lally, 2006 suggeriscono possibile effetto positivo di radiotp post chtp adiuvante in III stadio N.B. Si aspetta studio europeo prospettico LungART di Rtp adiuvante con tecniche moderne e volumi ottimali nel setting pN2 METANALISI: tecnica clinico-statistica quantitativa che permette di combinare i dati di più studi condotti su uno stesso argomento, generando un dato conclusivo per rispondere ad uno specifico quesito clinico (aumenta il campione e la potenza dei singoli studi)

Conclusioni Linee Guida Internazionali Beneficio per regimi con Cisplatino in stadio II e IIIa Non superiorità di alcun farmaco in associazione al CDDP Fondamentale la selezione del pz: età, comorbidità, PS (0-1), buona funzionalità respiratoria e ripresa post-operatoria

Cancro del polmone non a piccole cellule Avanzato

CHIRURGIA III A – N1 CHIRURGIA III A – N2 Tp. NEOADIUVANTE Tp. PALLIATIVA

Terapia neoadiuvante Indicazioni Razionale: riduzione della massa tumorale per aumentare le possibilità di radicalità del successivo intervento chirurgico o della radioterapia definitiva. Benefici terapia neoadiuvante nel NSCLC: Downstaging in 40-60% pz Completa risposta patologica 5-10% Maggior compliance per neoadiuvante che per adiuvante Consente di valutare la risposta del tumore alla chemioterapia Indicazioni IIIA N0-1: Neoadiuvante non raccomandata se non in trials (IB) IIIA N2: Neoadiuvante raccomandata, regimi a 2 farmaci con CDDP (IA). Le triplette aumentano tasso di risposta ma non OS e sono gravate da maggiore tossicità. Riservare a pazienti senza comorbidità e buon PS.

Ruolo terapia neoadiuvante: Metanalisi, Burdett (2006) 7 studi (1990-2005) N=988 Improved survival HR=0,82 (OS +6% a 5 aa) Stage IA: +4% Stadio IB: +6% Stadio II-III: 7%

CHIRURGIA III A – N1 CHIRURGIA III A – N2 Tp. NEOADIUVANTE Tp. CURATIVA

Terapia della malattia metastatica INTENTO PALLIATIVO Alleviare i sintomi derivanti dal processo neoplastico in atto, rallentare la crescita neoplastica, mantenere e possibilmente migliorare qualità di vita. STRATEGIA ISTOLOGIA (istotipo squamoso vs istotipo non squamoso) ASSETTO MOLECOLARE (EGFR mut., riarrangiamento EML4-ALK) ETA’ (nel pz.anziano è preferibile monoterapia) PERFORMANCE STATUS (cht. indicata per PS<= 2, per i pz. con PS 3-4 è consigliata la BestSupportiveCare eccetto che per gli EGFR mut.) PREFERENZE DEL PAZIENTE

Trattamento della malattia metastatica

Cancro avanzato del polmone (NSCL) -trattamento di prima linea- Non-squamosi EGFR e ALK - : CISPLATINO + PEMETREXED PLATINUM BASED (DOUBLET + BEVACIZUMAB se PS<2) Squamosi EGFR e ALK- : CISPLATINO + GEMCITABINA (pemetrexed mai indicato) EGFR + : ERLOTINIB ALK + : CRIZOTINIB

INIBITORI TIROSIN KINASICI (TKIs): ERLOTINIB ERLOTINIB INCIDENZA activating mut.EGFR in NSCLC: 10% (fino al 50% nella popolazione asiatica)

TKIs: CRIZOTINIB CRIZOTINIB

TKIs: CRIZOTINIB

Trattamento di Seconda Linea Pazienti in progressione con PS <=2 sono candidati per una seconda linea Pemetrexed in monoterapia (esclusivamente per i non squamosi) Docetaxel in monoterapia Erlotinib: - deve essere usato nei pazienti EGFR mut. che non l’hanno ricevuto in prima linea. - può essere una opzione anche nei pz. EGFR WT.

Metastasi Cerebrali Approcci locali (se fattibili): gamma-knife, neurochirurgia Radioterapia panencefalica (anche dopo la prima linea) Terapia sistemica