DISORDINI MIELO E LINFOPROLIFERATIVI Prof. Pietro Andreone, Dott.ssa Lucia Brodosi Dipartimento di Scienze Mediche e i Chirurgiche Università di Bologna

DISORDINI MIELO E LINFOPROLIFERATIVI DEFINIZIONE Vasta gamma di disordini della proliferazione, che coinvolgono i Globuli Bianchi (principalmente granulociti neutrofili e linfociti)

THYMUS PLURIPOTENT STEM CELL MYELOID PROGENITOR CELL LYMPHOID PROGENITOR CELL MYELOID PROGENITOR CELL CFU-GEMM CFU-GM CFU-MK CFU-E BFU-E BFU-MK CFU-DC CFU-M CFU-C ERYTHROCYTE PLATELETS MACROPHAGE MONOCYTE NEUTROPHIL CFU-Eo CFU-Bas EOSINOPHIL BASOPHIL B LYMPHOCYTE T LYMPHOCYTE EPO TPO GM-CSF M-CSF IL-3 GM-CSF G-CSF IL-3 GM-CSF EPO SCF IL-9 IL-3 GM-CSF EPO IL-3 GM-CSF IL-6 IL-11 CSF IL-3 GM-CSF SCF FLT-3L GM-CSF TNF-a IL-3 IL-4 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-11 IL-1 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-12 DC

DISORDINI MIELO E LINFOPROLIFERATIVI PRINCIPALI PATOLOGIE: Leucemie mieloidi acute Leucemia mieloide cronica Leucemie linfoidi acute Leucemia linfoide cronica Sindromi mieloproliferative croniche Linfoma di Hodgkin Linfomi non Hodgkin Mieloma multiplo

LEUCEMIE ACUTE CARATTERISTICHE Tumori maligni originati dai progenitori linfoidi o mieloidi (cellula ancora immatura, che perde la capacità di differenziare) Leucemia linfatica acuta (LLA) 80 % nei bambini Leucemia mieloide acuta (LMA) 80% nell’adulto (soprattutto > 60aa) Fattori predisponenti Ambientali: radiazioni ionizzanti, pesticidi, benzene, radiazioni elettromagnetiche e fumo Genetici: s.di Down, s. di Klinefelter e altre s. genetiche ↑ rischio LLA

LEUCEMIE ACUTE CLASSIFICAZIONE FAB (Francese, Americana, Britannica) Tre sottotipi LLA Sette sottotipi LMA Classificazione citomorfologica “storica” Oggi superata da classificazione immunofenotipica, basata sull’utilizzo di marcatori cellulari

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

LEUCEMIA LINFATICA ACUTA

LEUCEMIE ACUTE CLINICA Esordio acuto (giorni) o subdolo (mesi) SINTOMI INFILTRAZIONE MO Astenia e pallore Febbre Emorragie cutanee e mucose SINTOMI INFILTRAZIONE EXTRAMIDOLLARE (frequenti) Anoressia Dolori osteoarticolari Epatosplenomegalia Linfoadenopatia generalizzata e non dolente Sintomi neurologici (LLA) SINTOMI INFILTRAZIONE EXTRAMIDOLLARE (rari) Insufficienza renale Noduli polmonari Versamento pericardico Noduli cutanei

LEUCEMIE ACUTE LABORATORIO COMPLICANZE (spesso conducono all’exitus) Anemia, piastrinopenia GB variabili, da < 3.000/mm3 (neutropenia) a > 100.000/mm3 ↑ LDH, acido urico, calcemia, disturbi elettrolitici COMPLICANZE (spesso conducono all’exitus) Infezioni (sia per neutropenia, sia per chemioterapia) Emorragie Insufficienza renale acuta per lisi tumorale Infiltrazione SNC (LLA: meningite infiltrativa, paralisi n. cranici)

LEUCEMIE ACUTE TERAPIA Nei bambini consente la guarigione nel 90% dei casi Negli adulti 30% Ha 4 fasi: induzione della remissione, consolidamento, profilassi localizzazione SNC , mantenimento (circa 2 anni) Se non risposta, trapianto di MO Terapia di supporto molto importante in tutte le fasi (CVC per tp trasfusionale di GRC o PLT, antibiotica o antifungina, mantenere un buon apporto nutrizionale e idrico, supporto psicologico, supporto scolastico rivolto ai bambini)

LEUCEMIE CRONICHE CARATTERISTICHE Tumori maligni originati dai progenitori linfoidi e mieloidi, che non perdono la capacità di differenziare Colpiscono pz > 40 aa Fattori eziologici ambientali: radiazioni ionizzanti, benzene 90% LMC presenta traslocazione cromosomiale 9-22 (cromosoma Filadelfia fusione geni bcl/abl con attivazione oncogene abl, che codifica per una protein chinasi che favorisce la proliferazione) Sopravvivenza molto lunga dalla diagnosi (2-10 aa)

LEUCEMIE CRONICHE CLINICA Evoluzione lentissima (70% pz asintomatici) Sintomi e segni legati ad infiltrazione midollare ed extramidollare (simili alle leucemie acute), ma si sviluppano estremamente lentamente Il 9% dei pz con LLC sviluppa un secondo tumore Circa il 10 % dei pz con LLC va incontro a trasformazione in forme più aggressive, per cui monitorare pz nel tempo

LEUCEMIE CRONICHE LABORATORIO COMPLICANZE Anemia, piastrinopenia o trombocitosi Costante la leucocitosi (linfocitosi o cellule della linea granulocitaria) da 500.000 a 1.000.000/mm3 ↑ LDH, β2-microglobulina COMPLICANZE Fenomeni trombotici Infezioni Insufficienza renale acuta per lisi tumorale

LEUCEMIE CRONICHE Striscio di sangue venoso periferico nella LMC

LEUCEMIE CRONICHE TERAPIA LMC: generalmente si trattano tutti i pazienti, con inibitori della tirosin-chinasi (Imatinib) LLC: va iniziata in tutti i pz sintomatici, con malattia aggressiva oppure che mostrano una infiltrazione diffusa del MO Con i nuovi farmaci buona prognosi (fino a 10 aa) Possibile il trapianto di MO

SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE CARATTERISTICHE Entità clinicamente diverse Alterata attività proliferativa mielopoietica Fibrosi midollare più o meno marcata Tendenza variabile a sfociare in Leucemia Acuta Policitemia vera Trombocitemia essenziale Mielofibrosi idiopatica

STADIAZIONE DEI LINFOMI Stadio I: interessamento di una singola stazione linfonodale Stadio II: interessamento di due o più stazioni linfonodali non contigue, dallo stesso lato del diaframma Stadio III: interessamento di regioni o strutture linfonodali da entrambi i lati del diaframma Stadio IV: interessamento diffuso di una o più sedi extra-linfatiche

STADIAZIONE DEI LINFOMI

LINFOMA DI HODGKIN (LdH) CARATTERISTICHE Patologia linfoproliferativa caratterizzata dalla presenza di cellule di Reed-Sternberg Picchi incidenza tra 25-30 aa e 70-80 aa Eziologia ignota, ipotesi infettiva ↑ rischio in pz immunosoppressi Esordio: tumefazione di uno o più linfonodi, non dolenti, consistenza dura, mobili sui piani circostanti 20 % dei casi esordio splenomegalia 1/3 pz presenta sintomi: febbricola o febbre irregolare, sudorazione soprattutto notturna, dimagrimento, prurito

LINFOMA DI HODGKIN (LdH) Cellula di Reed-Sternberg a piccolo e grande ingrandimento

LINFOMA DI HODGKIN (LdH) TERAPIA Fondamentale la stadiazione iniziale con PET/TC Schema iniziale: 3 cicli di chemioterapia più radioterapia del distretto interessato (eradicazione > 90% dei pz) Stadi iniziali: > 90 % vivo a 10 aa Stadio IV: 60-70% vivo a 10 aa

LINFOMI NON HODGKIN (LNH) CARATTERISTICHE Patologie eterogenee linfoproliferative a carattere solido Incidenza dopo i 40 aa Eziologia ignota, ipotesi infettiva (EBV, HIV, HCV, HP), ma anche radiazioni ionizzanti, agenti chimici, chemioterapici Numerose alterazioni cromosomiche Esordio: tumefazione di uno o più linfonodi > 4 settimane, non dolenti, consistenza dura, mobili sui piani circostanti (come LdH) Rispetto ai LdH è > il coinvolgimento extra-nodale (intestino, fegato, SNC, cute) che da origine a sintomatologia variabile

LINFOMA NON HODGKIN (LNH) TERAPIA Fondamentale la stadiazione iniziale con PET/TC Stadiazione uguale a LdH Terapia più complessa, per le alterazioni cariotipiche, cmq possibile associazione di chemio e radioterapia Linfomi indolenti: 60 % vivo a 10 aa Linfomi aggressivi: 20-30% vivo a 5 aa

MIELOMA MULTIPLO CARATTERISTICHE Proiferazione monoclonale di plasmacellule Incidenza intorno ai 65 aa Eziologia: fattori ambientali (radiazioni ionizzanti, diserbanti e pesticidi, benzene, piombo, stimoli infettivi e infiammatori) 95% dei casi presente nel siero e/o nelle urine di ↑quantità di IgG o frammenti (componente Monoclonale – Proteinuria di Bence-Jones)

MIELOMA MULTIPLO PRESENTAZIONE CLINICA Periodo più o meno lungo (anche anni) di asintomaticità (↑ VES) Infiltrazione midollare (astenia, infezioni ricorrenti, dolori ossei e fratture patologiche, insufficienza renale, ipercalcemia e sintomi neurologici da compressione diretta o crollo vertebrale) Componente monoclonale (insufficienza renale, induce anche piastrinopatia e coagulopatia, s. da iperviscosità)

Elettroforesi proteica in MM

Lesioni osteolitica evoluta in frattura patologica nel MM

MIELOMA MULTIPLO TERAPIA Generalmente vengono trattati solo i pz sintomatici o con i criteri CRAB (C=ipercalcemia, R=insuff.renale, A=anemia, B=lesioni osteolitiche) Chemioterapia, in caso di fallimento, trapianto di MO Terapia di supporto con difosfonati, eritropoietina, idratazione idrica