LA GESTIONE DELL’ASMA NEL PAZIENTE REAL-LIFE

Asma bronchiale Eterogeneità di presentazione clinica Manifestazioni cliniche molto diverse a seconda di: Gravità della malattia Eterogeneità di induttori e/o trigger Livello di aderenza al piano terapeutico Esistenza di fenotipi diversi Clinici e funzionali Biologici Differenza nella: Strategia di trattamento Strategia di gestione

Nuova definizione dell’asma (GINA 2014): una malattia eterogenea Il documento GINA 2014 e successivi definisce l’asma come una malattia eterogenea, che comprende quadri clinici molto diversi per patogenesi, fisiopatologia, manifestazioni cliniche e risposta alla terapia (v. elenco di alcuni fra i più noti fenotipi di asma)

Obiettivi principali del trattamento: controllo dell’asma vs riduzione del rischio Attualmente l’obiettivo del trattamento è quello di raggiungere il controllo attuale della malattia (valutato dai sintomi, uso del farmaco di emergenza, limitazione nella vita quotidiana e funzione polmonare) e di ridurre il rischio futuro (espresso dalla probabilità che il paziente vada incontro nel prossimo futuro a riacutizzazioni o perdita di controllo, declino progreivo della funzione polmonare, o ad effetti collaterali legati ai farmaci, come ad es. nei pazienti in trattamento con corticosteroidi orali o alte dosi di corticosteroidi inalatori) ATS Statement, AJRCCM 2009

GINA: valutazione del controllo dei sintomi A. Symptom control In the past 4 weeks, has the patient had: Well-controlled Partly controlled Uncontrolled Daytime asthma symptoms more than twice a week? Yes No None of these 1-2 of these 3-4 of these Any night waking due to asthma? Yes No Reliever needed for symptoms* more than twice a week? Yes No Any activity limitation due to asthma? Yes No Dalle linee guida GINA: come valutare il controllo attuale (nell’ultimo mese) dell’asma *Escluso farmaci somministrati prima dell’esercizio fisico, perché molte persone li prendono di routine Questa classificazione è uguale alla valutazione del ‘controllo corrente’ GINA 2010-12 con la differenza che la funzionalità polmonare adesso viene utilizzata solo nella valutazione del rischio. GINA 2016, Box 2-2A

Valutazione dei fattori di rischio predittivi di uno scarso controllo dell’asma Fattori di rischio per le riacutizzazioni : Mai intubati per asma Sintomi di asma non controllato ≥1 riacutizzazioni negli ultimi 12 mesi Basso FEV1 (misurare la funzionalità polmonare all’inizio del trattamento, a 3-6 mesi per valutare il miglior valore personale e in seguito periodicamente) Tecnica inalatoria non corretta e/o scarsa aderenza terapeutica Fumo Obesità, gravidanza, ipereosinofilia ematica Elenco dei principali fattori che, nel singolo paziente, lo rendono a rischio di nuove riacutizzazioni GINA 2016, Box 2-2B (2/4)

Valutazione dei fattori di rischio predittivi di uno scarso controllo dell’asma Fattori di rischio per le riacutizzazioni : Mai intubati per asma Sintomi di asma non controllato ≥1 riacutizzazioni negli ultimi 12 mesi Basso FEV1 (misurare la funzionalità polmonare all’inizio del trattamento, a 3-6 mesi per valutare il miglior valore personale e in seguito periodicamente) Tecnica inalatoria non corretta e/o scarsa aderenza terapeutica Fumo Obesità, gravidanza, ipereosinofilia ematica Fattori di rischio per limitazione fissa del flusso aereo : Mancanza di trattamento ICS, fumo, esposizione occupazionale, ipersecrezione mucosa, ipereosinofilia ematica Anche fattori che rendono il paziente a rischio di sviluppare nel tempo una ostruzione bronchiale non più completamente reversibile (ostruzione fissa) GINA 2016, Box 2-2B (3/4)

Valutazione dei fattori di rischio predittivi di uno scarso controllo dell’asma Fattori di rischio per le riacutizzazioni : Mai intubati per asma Sintomi di asma non controllato ≥1 riacutizzazioni negli ultimi 12 mesi Basso FEV1 (misurare la funzionalità polmonare all’inizio del trattamento, a 3-6 mesi per valutare il miglior valore personale e in seguito periodicamente) Tecnica inalatoria non corretta e/o scarsa aderenza terapeutica Fumo Obesità, gravidanza, ipereosinofilia ematica Fattori di rischio per limitazione fissa del flusso aereo : Mancanza di trattamento ICS, fumo, esposizione occupazionale, ipersecrezione mucosa, ipereosinofilia ematica Fattori di rischio per effetti collaterali da farmaci : Uso frequente di corticosteroidi per os, alte dosi e/o ICS a lungo termine, assunzione di inibitori P450 Anche fattori di rischio per effetti avversi di alcuni farmaci GINA 2016, Box 2-2B (4/4)

Nei paesi occidentali, la terapia combinata con ICS/LABA Due concetti: a) la gestione dell’asma deve prevedere un continuo susseguirsi di valutazione, adattamento della terapia al livello di controllo, e revisione della risposta al trattamento, in un processo continuo che deve portare ad affrontare tutti i potenziali fattori responsabili di scarso controllo e di ottenere e mantenere un buon controllo dell’asma con la minima dose di farmaco possibile; b) in questo processo continuo, il medico scorre in incremento (step-up) o in riduzione (step-down) i diversi step di terapia come previsto dalle linee guida GINA. In ogni modo, nei paesi occidentali, la terapia di combinazione ICS/LABA è la più utilizzata dai pazienti, a dosi differenti a seconda della gravità dell’asma. Nei paesi occidentali, la terapia combinata con ICS/LABA è l’opzione più diffusa per gli step GINA 2-4

Quanto è raggiungibile un buon livello di controllo ? Nei trial clinici controllati In oltre l’80% dei pazienti Selezionati, frequentemente seguiti e monitorati Nella vita reale In una bassa percentuale (studi osservazionali) Più nelle casistiche cliniche che nelle inchieste telefoniche Mancata selezione dei pazienti Minore attenzione all’aderenza terapeutica Il problema del raggiungimento del controllo: studi clinici vs real-life

75%** 62%** 47% 60% 70% 78%* 29%** 50%** 16% 28% 40% 44%** Fluticasone 500 Salm/FP 500 100 *p=0.003 **p<0.001 Salm/FP 250 Fluticasone 250 Salm/FP 100 Fluticasone 100 80 75%** 62%** 47% 60% 70% 78%* 60 29%** 50%** 16% 28% 40% 44%** Total Control % of patients CONTROLLED 40 20 Well Controlled Steroid naïve (S1) n = 1098 Low dose ICS (S2) n = 1163 Moderate dose ICS (S3) n = 1155 Bateman et al, ARJCCM 2004

Il controllo dell’asma in Europa è ancora inadeguato Invece in studi osservazionali, anche ripetuti in alcuni anni successivi, la percentuale dei pazienti controllati , sia come indice di controllo dell’asma (pannello a sin: se inferiore a 1 prevalgono i soggetti non controllati) che come percentuale di soggetti controllati (pannello a destra: colonna nera per i soggetti controllati) è molto minore. Indice di controllo dell’asma: rapporto tra pz controllati/non controllati Demoly, Paggiaro, et al, ERR 2009 Demoly, Annunziata, et al, ERR 2012

Determinanti e impatto del controllo subottimale dell’asma in Europa: lo studio internazionaLe trasversale e longitudinale di valutazione del controllo dell’asma (LIASON) Anche in questo studio osservazionale il rapporto tra pazienti controllati e non controllati in real-life è a favore dei non controllati, almeno in molti Paesi d’Europa. Indice di controllo dell’asma: rapporto tra pz controllati/non controllati Braido et al. Respiratory Research (2016) 17:51

Pensare a strategie diverse: In questa revisione recente, i principali fattori di rischio per uno scarso controllo dell’asma sono elencati, e distinti in quelli legati alle caratteristiche della malattia, o correlati al paziente, oppure correlati al medico. La conclusione è che di fronte a queste molteplici condizioni che favoriscono lo scarso controllo dell’asma è necessario pensare a strategie alternative, come quella di promuovere l’autogestione e semplificare il trattamento Pensare a strategie diverse: - Promuovere l’autogestione e semplificare il trattamento Eur Respir J 2015

Aderenza alla terapia di mantenimento nella vita reale Reference Title Adherence Partridge Pulm Med 2006 Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study 45% used maintenance medication as prescribed De Marco et al. Int Arch Allergy Immunol 2005 Are the asthma guideline goals achieved in daily practice? A population-based study on treatment adequacy and the control of asthma 34% had used maintenance medication as prescribed Janson et al. Eur Respir J 2001 The European Community Respiratory Health Survey: what are the main results so far? European Community Respiratory Health Survey II Adherence ranged from 17% in Italy to 49% in the UK Breekveldt-Postma et al. Pharmaco-epidemiol Drug Saf 2008 Treatment with inhaled corticosteroids in asthma is too often discontinued 14.1% of the patients with fixed combined and 8.3% of patients with single ICS treatment still continued treatment at 1 year Stallberg et al. Resp Med 2003 Living with asthma in Sweden. The ALMA study 34% regularly followed the prescriptions Adam et al. J Allergy Clin Immunol 2002 Inadequate use of asthma medication in the USA: results of the asthma in national population survey 21% had used maintenance medication as prescribed Currigan et al. Prim Care Resp J 2011 Asthma therapy: there are guidelines, and then there is real life Even compliant patients take only 30–50% of prescribed medication at the correct time L’aderenza alla terapia regolare nella real-life è nettamente inferiore al 50% in molti studi osservazionali

Controllare l’aderenza terapeutica Scarsa aderenza: E’ molto comune: si stima che il 50% degli adulti e bambini non prenda i farmaci secondo la prescrizione Contribuisce ai sintomi dell’asma non controllata, al rischio di riacutizzazioni e alla mortalità da asma Fattori che contribuiscono alla scarsa aderenza: Non intenzionali (p. es. dimenticanze, costi, confusione) e/o Intenzionali (p. es. non sentire il bisogno dei farmaci, paura degli effetti collaterali, problematiche culturali, costi) Come identificare i pazienti con scarsa aderenza: Fare domande mirate, p. es. “Ti ricordi più facilmente di prendere il farmaco la mattina o la sera?” oppure “Sapresti dire se lo prendi 3 volte alla settimana, di più o di meno?” Controllare la data di prescrizione, la data di scadenza e il contatore di dosi Chiedere al paziente cosa pensa dei farmaci prescritti Dal documento GINA 2014 e successivi aggiornamenti GINA 2016, Box 3-12

Quali strategie da utilizzare per migliorare l’aderenza Educazione del paziente Prevenzione vs trattamento dei sintomi Importanza di ridurre il rischio futuro Semplificare lo schema terapeutico Un solo inalatore Possibilmente una volta al giorno Con rapidità di effetto Aiutare alla “autogestione” Riconoscimento precoce dei sintomi Riprendere il trattamento in caso di breve interruzione Suggerimenti per migliorare l’aderenza del paziente alla terapia

N° prescrizioni/anno <5 Valutazione dell’aderenza alla terapia SMART in un database di 14,000 pazienti britannici Scarsa aderenza alla terapia indipendentemente dalla dose prescritta: N° prescrizioni/anno <5 Anche l’aderenza alla strategia SMART (uso regolare di basse dosi di combinazione CSI+formoterolo, ed uso al bisogno della stessa combinazione), che dovrebbe favorire in qualche modo l’autogestione della malattia, è bassa July 2016

Esempi di scarsa aderenza 1 Alcuni pazienti assumono i farmaci in maniera intermittente, sospendendoli alla scomparsa dei sintomi Il trattamento intermittente può garantire un controllo sufficiente dell’asma (a seconda della gravità)?

Solo una aderenza superiore al 75% riduce il rischio di riacutizzazioni rispetto al gruppo dei pazienti con aderenza molto bassa, tra 0 e 25% delle dosi raccomandate (pannello a snx). Inoltre l’aderenza alla terapia si riduce quando il paziente sta bene e tende ad aumentare quando il paziente tende invece a peggiorare fino al giorno 1, quando compare una riacutizzazione, per poi aumentare ancora dopo la riacutizzazione (pannello a destra). J Allergy Clin. Immunol. 2011 December; 128(6): 1185-1191

1 Alcuni pazienti assumono i farmaci in maniera intermittente, sospendendoli alla scomparsa dei sintomi Usare due distinti inalatori (uno per ICS e l’altro per LABA) determina un maggiore rischio di riacutizzazioni nell’anno successivo all’ingresso nello studio, o un più alto consumo di farmaco d’emergenza, rispetto all’uso di una combinazione preformata ICS/LABA. Nella figura, la linea blu rappresenta il tasso di interruzione della terapia nel tempo per i pazienti che usano combinazioni esteporanee, rispetto ai pazienti che usano combinazioni fisse. Marceau et al., JACI 2006

1 Alcuni pazienti assumono i farmaci in maniera intermittente, sospendendoli alla scomparsa dei sintomi La rapidità dell’effetto broncodilatatore può incoraggiare i pazienti a riprendere la terapia dopo una sospensione Fluticasone furoato/Vilanterolo ICS/ Formoterolo = Vilanterolo: 5 minuti Formoterolo: 4 minuti Maggiore durata di azione: 24 vs 12 h Maggiore attività antinfiammatoria Maggiore selettività b2/b1 Minore biodisponibilità sistemica di ICS

VILANTEROLO: broncodilatazione significativa a rapido esordio (5 min) Il vilanterolo ha una rapidità di insorgenza dell’effetto broncodilatatore del tutto paragonabile a quello del formoterolo e dell’indacaterolo Slack RJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2013

2 3 4 Esempi di scarsa aderenza La maggioranza dei pazienti vuole ridurre il numero di inalazioni/giorno Semplificare lo schema terapeutico e minimizzare la dose di ICS 3 Alcuni pazienti possono non essere capaci di capire ed usare schemi terapeutici troppo complessi La scarsa aderenza può anche derivare da schemi terapeutici troppo complessi 4 Alcuni pazienti hanno ancora paura della terapia ICS ad alte dosi

2 La maggioranza dei pazienti vuole ridurre il numero di inalazioni/giorno La somministrazione una volta al giorno migliora l’aderenza fino all’80% Osterberg L et al. N Engl J Med 2005

La terapia con i corticosteroidi inalatori nell’asma è troppo spesso interrotta Tra i fattori che possono influenzare la persistenza ad un anno dell’uso dei corticosteroidi inalatori è anche l’uso del farmaco una volta al giorno Breekveldt-Postma SE, et al, Pharmacoepidemil DrugSaf 2008

Nello studio osservazionale riportato, quasi il 50% dei pazienti è d’accordo nel ritenere che una singola somministrazione al giorno sia preferibile. Inoltre, le principali caratteristiche dei pazienti asmatici che preferiscono la monosomministrazione giornaliera sono rappresentate dal raggiungimento del controllo, dalla percezione di efficacia della singola inalazione, della preoccupazione per gli effetti collaterali dei farmamaci, e dalla scarsa aderenza Prime Care Respir. J 2013; 22 (x): xx-xx

Efficacia simile con somministrazione alla sera e alla mattina possibilità di modificare il piano terapeutico secondo le esigenze del paziente e di migliorarne l’aderenza

Fluticasone: minima biodisponibilità sistemica 4 Alcuni pazienti hanno ancora paura della terapia ICS ad alte dosi Fluticasone: minima biodisponibilità sistemica

Fluticasone: massima affinità al GCR 4 Alcuni pazienti hanno ancora paura della terapia ICS ad alte dosi Fluticasone: massima affinità al GCR

Gestione dell’asma nella vita reale Obiettivi principali del trattamento Controllo dei sintomi Riduzione del rischio Migliore strategia per il singolo paziente Con farmaci attualmente disponibili (ICS/LABA vs ICS) Al fine di Migliorare l’aderenza e l’autogestione Ridurre il carico farmacologico approccio «personalizzato» all’asma Nuove combinazioni ICS/LABA 1 volta al giorno Contribuiscono a migliorare l’aderenza