Depressione e deterioramento cognitivo Dott. Enrico Mossello Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Firenze SOD Geriatria-UTIG, A.O.U. Careggi

Sintomatologia depressiva Lieve deficit cognitivo Depressione maggiore Demenza Lieve deficit cognitivo Sindrome depressiva associata a deficit cognitivo

Acta Psychiatr Scand, 1961 Il primo ad utilizzare il termine è stato Wernicke nel 1900, riferendosi a stati isterici cronici che mimano deficit mentali, ai limiti della simulazione Termine ripreso nel 1961 da Kiloh, per descrivere quadri di deficit cognitivo reversibile con caratteristiche simili alla demenza, più spesso causati da depressione

Pseudodemenza Presenza di deficit cognitivo con le caratteristiche di una demenza Assenza di malattia neurologica in grado di spiegare i disturbi Presenza di patologia psichiatrica – particolarmente depressione unipolare o bipolare Reversibilità del deficit cognitivo Condizione particolarmente frequente (ma non esclusiva) dell’età avanzata Elevato rischio di mortalità e sviluppo di demenza al follow-up (15-47 mesi) Caine, Arch Gen Psychiatry, 1981 Bulbena e Berrios, Br J Psychiatry, 1986

Deficit cognitivo associato a depressione maggiore …non solo nell’anziano Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

Deficit cognitivo associato a depressione maggiore Fase acuta: Deficit di funzioni esecutive Difficoltà attenzionali e rallentamento procedurale Deficit mnesici Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

Deficit cognitivo associato a depressione maggiore Dopo la remissione: Possibile persistenza di parziale deficit esecutivo (correlato al numero di episodi precedenti?) Quale effetto a lungo termine? Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

Deficit cognitivo persistente in remissione Metaanalisi: depressi in fase attiva (n=784) o in remissione (n=168) vs. controlli Pianificazione, flessibiità mentale Fase attiva Remissione Deficit cognitivo: manifestazione core della depressione, non epifenomeno del sintomo affettivo predittore di compromissione funzionale indipendente dal disturbo affettivo Rock PL et al., Psychol Med, 2014

Depressione e deficit cognitivo nell’anziano Elevata prevalenza di entrambe le condizioni nell’anziano  nel 25% dei soggetti 85+ coesistono Arva et al., Aging (Milano), 1999 Nell’anziano tali deficit correlino con la gravità dei sintomi depressivi e con l’apatia Più frequenti nei soggetti con anamnesi di depressione di lunga durata Steffens e Potter, Psychol Med, 2008 Importante valutare momento di esordio (early onset vs. late onset) e anamnesi psichiatrica (inclusi episodi ipomaniacali!)

Malattia di Alzheimer vs. Depressione Deficit cognitivi: Malattia di Alzheimer vs. Depressione Depressione Malattia di Alzheimer Insorgenza rapida, possibilità di miglioramento Melanconia, anedonia Insight elevato, con tendenza ad enfatizzare i deficit Tendenza alla rinuncia nelle prove più impegnative; “non so” Non afasia, aprassia, agnosia Miglioramento mnesico con suggerimenti (deficit di retrieval) Spesso rallentamento motorio Miglioramento dei sintomi cognitivi con gli antidepressivi Esordio insidioso, decorso progressivo Apatia, labilità emotiva Insight spesso compromesso, con tendenza a sminuire i deficit Impegno proporzionale alla prestazione richiesta Possibile afasia, aprassia, agnosia Scarso miglioramento mnesico con suggerimenti (deficit di storage) No rallentamento motorio all’esordio Non risposta agli antidepressivi dei sintomi cognitivi (modificato da Steffens e Potter, Psychol Med, 2008)

Depressione nell’anziano: recidiva vs. late-onset 116 anziani non dementi in RSA (età media 83), di cui 40 con depressione maggiore recidiva Deficit di memoria late-onset Deficit di funzioni esecutive Anedonia Malattia cardiovascolare (Rapp et al., Am J Psychiatry, 2005)

Un caso tipico di depressione late-onset: la “depressione vascolare” Depressione associata ad encefalopatia vascolare sottocorticale, tipicamente ad esordio senile Rallentamento psicomotorio, apatia, deficit di funzioni esecutive attenzione, memoria di lavoro Presenza di fattori di rischio vascolare (ipertensione arteriosa) e patologia vascolare Iperintensità sottocorticali confluenti alla RMN Scarsa risposta alla terapia antidepressiva (Alexopoulos et al., Am J Psychiatry, 1997 Hermann et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998 Alzenstein et al., BMC Medicine, 2016)

PET con amiloide: confronto tra gruppi Depressione maggiore, Mild Cognitive Impairment (MCI) e deposizione di amiloide 55 soggetti con depressione maggiore (22 senza deficit cognitivi, 12 con MCI non amnesico, 10 con MCI amnesico) - vs 21 controlli di pari età (67 anni) PET con amiloide: confronto tra gruppi Wu KY et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016

Sintomatologia depressiva Lieve deficit cognitivo Depressione maggiore Demenza Lieve deficit cognitivo Prodromo/ fattore di rischio ? Sindrome depressiva associata a deficit cognitivo

Sopravvivenza libera da demenza a lungo termine “Pseudo-demenza” ?? Sopravvivenza libera da demenza a lungo termine

Depressione e rischio di demenza: meta-analisi Studi caso-controllo 2.03 [1.73-2.38] Studi di coorte 1.90 [1.55-2.33] Totale 2.02 [1.80-2.26] Odds Ratio (Ownby et al., Arch Gen Psychiatry, 2006)

Depressione e rischio di demenza: effetto del numero di recidive depressive 1239 soggetti senza demenza (età media 56 anni). Rilevazione dell’incidenza di demenza durante il follow-up (25 anni) in relazione al numero di episodi depressivi (CES-D>16). 1 2+ (Dotson VM et al., Neurology, 2010)

Punteggio rievocazione differita Depressione e prestazione cognitiva: effetto del numero di recidive depressive Valutazione della memoria episodica in 9515 soggetti non dementi (età media 48 anni) dopo sei settimane di trattamento farmacologico per depressione maggiore Punteggio rievocazione differita Numero di precedenti episodi depressivi (Gorwood et al., Am J Psychiatry 2008)

Le possibili correlazioni tra depressione e demenza Fattore di rischio Early life depression Early onset Late life depression Late onset Sintomo precoce

Late life depression e rischio di demenza Study Design Dementia diagnosis Results OR or HR (95% CI) Hebert et al. (2000) Prospective nested case- control VaD over 5 years 2.4 (1.2-4.5) Zalsman et al. (2000) Cross-sectional case- control All-cause 1.9 (0.98-3.8) Geerlings et al. (2000) Prospective cohort AD over 4 years > 8 years of education: 3.7 (1.3-10.8) Lindsay et al. (2002) AD over 5 years 1.4 (0.8-2.5) Wilson et al. (2002) AD over 7 years 1.2 (1.1-1.3) Fuhrer et al. (2003) All-cause over 8 years Men: 3.5 (1.9-6.5) Andersen et al. (2005) AD, 2 and 5 years 2-year: 1.9 (1.0-3.3) 5-year: 1.6 (0.9-2.7) Gatz et al. (2005) All-cause over 5 years 2.4 (1.0-5.5) Cankurtaran et al. (2008) Cross-sectional AD and VaD AD: 1.4 (1.1-2.3) VaD: 1.2 (1.1-2.3) Irie et al. (2008) All-cause over 6 years Depression + APOE4: 7.1 (3.0-16.7) Chen et al. (2008) All-cause over 4 years 2.5 (1.2-5.2) Becker et al. (2009) All-cause over 9 years 1.3 (0.5-3.7) Saczynski et al. (2010) All-cause over 17 years 1.7 (1.0-2.8) Byers et al. (2012) Retrospective cohort All-cause over 7 years Depression 2.2 (CI 2.1-2.3) Dysthymia 2.0 (CI 1.7-2.3) Rischio aumentato Rischio aumentato in sottogruppi Rischio non aumentato Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Traiettoria dei sintomi depressivi in late life e rischio di demenza N=3325 anziani senza demenza (età media 75) valutati tre volte per la presenza di sintomi depressivi nell’arco di 11 anni (Rotterdam Study). (Mirza SS et al., Lancet Psychiatry, 2016)

Early life depression e rischio di demenza Study Design Dementia diagnosis Timing of depression Results OR or HR (95% CI) Green et al. (2003) Cross-sectional case-control AD, or definite AD by autopsy First occurred before AD: a) 1 year b)> 1 year c)> 25 years a)4.6 (2.9-7.3) b)1.4 (1.0-1.9) c)1.7 (1.0-2.8) Dal Forno et al. (2005) Prospective cohort All-cause over 14 years Depression at a) no lag b) 2-year lag c)≥ 4-year lag before onset of dementia symptoms a) Women: 1.2 (0.7-2.0) Men: 2.3 (1.6-3.2) b) Women: 1.4 (0.8-2.3) Men: 2.1 (1.4-3.1) c) Women: 1.3 (0.7-2.4) Men: 2.0 (1.2-3.1) Geerlings et al. (2008) AD over 10 years Early-onset, age < 60 years 3.8 (1.4-10.1) Dotson et al. (2010) All-cause up to 51 years Recurrent depression: 0, 1, or 2+ episodes 1: 1.9 (1.2-2.9) 2+: 2.1 (1.2-3.5) Barnes et al. (2010) AD and VaD up to 45 years a) Mid-life depressive symptoms b) Late-life depression c) Both mid-life and late-life a) AD: 1.1 (0.9-1.3) VaD: 1.2 (0.9-1.7) b) AD: 2.1 (1.7-2.6) VaD: 1.5 (1.0-2.1) c)AD: 2.0 (1.5-2.7) VaD: 3.5 (2.4-5.1) Rischio aumentato Rischio aumentato in sottogruppi Rischio non aumentato Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Early e late life depression e demenza (1) AD Studio longitudinale retrospettivo, n=13535 Rischio di demenza (m. di Alzheimer – AD – o demenza vascolare – VaD) a 81 anni, rispetto alla presenza di depressione 40 anni prima (midlife) 10 anni prima (late life) 40 e 10 anni prima (midlife e late life) VaD (Barnes DE et al., Arch Gen Psychiatry, 2012)

Early e late life depression e demenza (2) N=10308 (età 35-55) seguite dal 1985 al 2015 (UK, studio Whitehall II) Adjusted for demographics, health behaviors, chronic conditions Numero di recidive e gravità dei sintomi depressivi nei dieci anni precedenti (non in età giovanile) correlano con il rischio (Singh Manoux A et al., Lancet Psychiatry, 2017)

Alterazioni cerebrali strutturali associate a depressione maggiore  volume Cort. cingolo anteriore  volume Cort. prefrontale DL  volume,  attività Cort. orbitofrontale  volume,  attività Striato ventrale  volume,  attività Amigdala  volume Ippocampo (aan het Rot et al., CMAJ, 2009)

Dalla depressione alla demenza: possibili meccanismi Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Demenza associata a sintomi depressivi Sintomatologia depressiva Depressione maggiore Demenza Lieve deficit cognitivo Prodromo/ fattore di rischio ? Sindrome depressiva associata a deficit cognitivo

Depressione in corso di demenza: rilevanza clinica Prevalenza 32% dei pazienti con demenza presenta sintomatologia depressiva () – circa 20% nella AD, circa 50% nella demenza vascolare Lyketsos et al., JAMA, 2002; Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011 Ricadute Fonte di sofferenza per il paziente Si associata a maggiore stress del caregiver La presenza di depressione prima dello sviluppo di AD si associa ad un maggior rischio di mortalità rispetto ai casi di AD non preceduto da depressione Lara E et al., J Affect Disord, 2016

Depressione in corso di demenza: problemi aperti Fisiopatologia (base neurobiologica vs. insight di malattia) Manifestazione atipica dei sintomi, soprattutto nella demenza avanzata [aggressività, irritabilità] Deficit di consapevolezza e di linguaggio: difficoltà nel comunicare i sintomi Sintomi a comune con la demenza (difficoltà di concentrazione, anoressia, insonnia, irrequietezza o rallentamento motorio, aggressività, apatia) Report del caregiver  paziente Criteri diagnostici specifici? Pochi dati sull’efficacia del trattamento

Dalla depressione alla resilienza: quali effetti cognitivi del trattamento antidepressivo?

Neurogenesi indotta da antidepressivi nel modello sperimentale Incremento delle cellule proliferanti) marcate con bromodesossiuridina) nella zona subgranulare dell’ippocampo, indotta da terapia elettroconvulsiva, IMAO (tranilcipromina), SSRI (fluoxetina), NARI (reboxetina). (Duman et al., 2001)

Mancato trattamento farmacologico della depressione e atrofia ippocampale 38 donne (età media 51 anni, range 23-86) con depressione maggiore in remissione, senza declino cognitivo No associazione tra volume ippocampale e giorni di depressione trattata Associazione significativa (p=0.008) dopo aggiustamento per età, età all’esordio, scolarità (Sheline et al., Am J Psychiatry, 2003)

Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (1) Meta-analisi: velocità procedurale (Digit Symbol Substitution Test) Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011

Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (2) Meta-analisi: attenzione divisa (Trail Making Test B) Meta-analisi: memoria episodica (Rey rievocazione differita) Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011

Vortioxetina nell’anziano con depressione maggiore N=453 anziani con depressione maggiore a esordio presenile, randomizzati a vortioxetina 5 mg vs. duloxetina 60 mg vs. placebo Tono dell’umore Neuropsicologia Beneficio cognitivo di vortioxetina largamente indipendente da quello timico Katona C et al., Int Clin Psychopharmacolol, 2012

Effetti del trattamento con SSRI in corso di AD: metaanalisi Tono dell’umore Livello cognitivo (Sepehry AA et al., Drugs Aging, 2012)

Trattamento antidepressivo e deficit cognitivo in corso di Malattia di Alzheimer Studio osservazionale (9 mesi) su 72 soggetti con AD lieve-moderato trattati con inibitori della colinesterasi Depressi / Antidepressivi SI Depressi / Antidepressivi NO Non depressi / Antidepressivi NO (Mossello et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2008)

Effetti cognitivi e psicoaffettivi di escitalopram in AD: RCT N=74 con AD e depressione maggiore randomizzati a escitalopram 20 mg vs placebo per un anno Outcome primario: variazione dell’atrofia cerebrale ed ippocampale, sovrapponibile tra i due gruppi * (Choe YM, Int J Geriatr Psychiatry, 2015)

Trattamento alla depressione in corso di AD: proposta Depressione + diagnosi di AD No sintomi critici Intervento psicosociale (servizi psicogeriatrici, anche a domicilio) Se i sintomi persistono più di 3 mesi, trattamento farmacologico Sintomi critici (es. rischio suicidario) Trattamento farmacologico (Banerjee et al., Lancet, 2011)

Trattamenti psico-sociali della depressione in corso di AD Terapia comportamentale focalizzata sui caregiver, finalizzata ad aumentare gli eventi piacevoli e a risolvere i problemi comportamentali dei pazienti Teri L et al., J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 1997 Teri L et al., JAMA, 2003 Esercizio fisico Williams CL et al., Am J ALzheimers Dis Other Demen, 2007 Attività ricreative adattate alla personalità del paziente Kolanowski AM et al., Nurs Res, 2005 Ascolto musicale (musica preferita) Guetin S et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2009

Depressione e deficit cognitivo: sintesi La depressione si associa a disturbi cognitivi che possono persistere anche oltre la remissione dei disturbi affettivi L’anamnesi di depressione si associa ad un aumentato rischio di demenza: soprattutto per sintomi ingravescenti e recidive ripetute in età avanzata dati più incerti sul ruolo patogenetico di episodi pre- senili Il trattamento antidepressivo ben condotto nell’arco della vita può avere effetto neuroprotettivo Alcuni antidepressivi (vortioxetina, duloxetina) hanno dimostrato effetti specifici sul piano cognitivo e meriterebbero di essere studiati in corso di MCI/AD