Journal Club 16 ottobre Arianna Brega Epatocarcinoma (HCC) CENNI di Epidemiologia HCC 3% di tutti i nuovi casi di tumore, rapporto 2:1 maschi-femmine 13000 nuovi casi in Italia La sopravvivenza a 5 anni in Italia è 16%, più elevata rispetto alla media Europea (11%) ed al Nord Europa (8%) AIOM/AIRTUM. I numeri del cancro in Italia, 2016 L’età mediana alla diagnosi è > 65 anni con un 20% di pazienti con età > a 75 anni nei centri di riferimento terziari

Key Treatment Guidelines Utilize BCLC Staging: EASL-EORTC Guidelines HCC Systemic Treatment Guidelines Key Treatment Guidelines Utilize BCLC Staging: EASL-EORTC Guidelines HCC Stage 0 PST 0, Child-Pugh A Stage A-C PST 0-2, Child-Pugh A-B Stage D PST > 2, Child-Pugh C Very early stage (0) 1 HCC < 2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) 1 HCC or 3 nodules < 3 cm, PST 0 Intermediate stage (B) Multinodular, PST 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PST 1-2 End stage (D) 1 HCC 3 nodules ≤ 3 cm Portal pressure/bilirubin Increased Associated diseases Normal No Yes Resection Liver transplantation (CLT/LDLT) RF/PEI TACE Sorafenib Best supportive care Curative treatments (30-40%) Median OS > 60 months; 5-year survival 40-70% Target 20% OS: 20 months (45-14) Target 40% OS: 11 months (6-14) Target 10% OS: < 3 months CLT = Cadaveric Liver Transplantation; EASL = European Association for the Study of the Liver; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; LDLT = Living Donor Liver Transplantation; OS = Overall Survival. EASL–EORTC. J Hepatol. 2012;56:908-43.

Phase 3 SHARP and ASIA-PACIFIC studies overall survival Sorafenib in HCC Phase 3 SHARP and ASIA-PACIFIC studies overall survival SHARP OS1 Asia-Pacific OS2 Survival Probability 0.00 0.25 1.00 0.50 0.75 Months 2 6 10 14 18 HR, 0.69 (95% CI, 0.55-0.87), P < 0.001 Sorafenib (n = 299) Median OS, 10.7 months Placebo (n = 303) Median OS, 7.9 months 16 12 8 4 Survival Probability 0.00 0.25 1.00 0.50 0.75 Months 6 8 12 18 22 14 2 HR, 0.68 (95% CI, 0.50-0.93); P = 0.014 Sorafenib (n = 150) Median OS, 6.5 months Placebo (n = 76) Median OS, 4.2 months 20 16 10 4 Note in rosso di claudia 1. Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90; 2. Cheng A et al. Lancet Oncol 2009;10:25-34.

Le raccomandazioni Multisocietarie (AISF, AIOM, IT-IHPBA,SIRM, SITO) rappresentano il risultato di un approccio multidisciplinare alla gestione del paziente con HCC (dalla diagnosi alla terapia) seguendo un algoritmo dettagliato che indica i trattamenti di I scelta e le eventuali scelte alternative sulla base delle caratteristiche del tumore (HCC singolo, multifocale, con invasione macrovascolare, e con diffusione extraepatica). E delle caratteristiche cliniche del paziente (CTP score, ipertensione portale, PST).

Regorafenib è un agente di disattivazione tumorale per uso orale che blocca efficacemente diverse protein-chinasi, comprese le chinasi coinvolte nell’angiogenesi tumorale (VEGFR1, -2, -3, TIE2), nell’oncogenesi (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) e nel microambiente tumorale (PDGFR, FGFR). In particolare, regorafenib inibisce la forma mutata di KIT, un importante driver oncogenico nei tumori stromali gastrointestinali, bloccando quindi la proliferazione delle cellule tumorali. Negli studi preclinici, regorafenib ha dimostrato una potente attività antineoplastica, mediata dai suoi effetti antiangiogenici e antiproliferativi, nei confronti di un ampio spettro di modelli tumorali

Materiali e metodi Studio randomizzato (2:1), controllato, doppio cieco con placebo Studio Internazionale (152 centri – America, Asia, Europa ed Australia) Trials di fase 3 La randomizzazione è stata stratificata: per area geografica Asia vs il resto del Mondo per macroinvasione vascolare si/no, per malattia extraepatica si/no, per AFP > 400 vs AFP< 400 ng/mL). 5. Protocollo di trattamento: 160 mg di regorafenib al giorno (cp 40 mg) al giorno per 3 settimane con interruzione di 1 settimana (questo era definito 1 ciclo di terapia).

Criteri di inclusione Paziente con HCC che aveva avuto una progressione radiologica sotto sorafenib, che aveva tollerato sorafenib (dose assunta >400 mg die per almeno 20 giorni) e che avevavo ricevuto l’ultima dose di sorafenib entro 10 settimane dalla randomizzazione Pazienti in classe A di CTP Necessario acquisire consenso informato

Criteri di esclusione Precedenti terapie sistemiche per HCC Tossicità verso sorafenib

Materiali e metodi La terapia proseguiva fino a quando non vi era evidenza di progressione di malattia definita con i criteri mRecist e/o progressione clinica definita come peggioramento nel punteggio del PST con la classificazione ECOG > 3° deterioramento sintomatico, includendo il peggioramento della funzionalità epatica, l’evento morte, tossicità non tollerata, ritiro del consenso informato da parte del paziente o decisione da parte del curante che la sospensione avrebbe giovato di più ala paziente che non continuare il trattamento. La frequenza delle visite era ogni 6 settimane per i primi 8 cicli di trattamento e ogni 12 settimane successivamente.

Materiali e metodi Primo endpoint: sopravvivenza complessiva definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la morte. L’analisi ITT. Endpoint secondari: sopravvivenza libera da progressione definita come tempo intercorso tra la randomizzazione alla progresisone radiologica o clinica o morte. L’analisi ITT. Tempo di progressione Stima della risposta completa o parziale o stabilità di malattia mantenuta per un tempo almeno di 6 settimane. La qualità di vita è stata anche valutata con HRQoL

Risultati 309 pazienti hanno ricevuto regorafenib 183 pazienti hanno ricevuto placebo Durata mediana di trattamento per regorafenib 3.6 mesi (IQR 1.6-7.6) Durata di trattamento mediana per placebo 1.9 mesi (IQR1.4-3.9) Durata media per regorafenib 5.9 mesi (SD 6.0) Durata media per placebo 3.3 mesi (SD 3.9) Dose media giornaliera di regorafenib 144.1 mg (SD 21.3) Dose media giornaliera di placebo 157.4 mg (SD 10.3) Escludendo i ritardi di trattamento o le interruzioni quasi la metà del gruppo regorafenib ha assunto la dose piena senza alcuna riduzione (160 mg al giorno).

In un follow-up mediano di 7 mesi il 65% dei pazienti era deceduto: 61% nel gruppo Regorafenib 72% nel gruppo Placebo Sopravvivenza mediana globale 10.6 mesi nel gruppo Regorafenib (95% CI 9.1-12.1) 7.8 mesi nel gruppo Placebo (95% CI 0.5-0.79) One-sided p < 0.0001 Riduzione del 38% del rischio di morte

Il miglioramento della sopravvivenza globale è stato confermato anche per analisi di sottogruppo pianificate

Sopravvivenza mediana libera da progressione: 3.1 mesi gruppo regorafenib (95% CI 2.8-4.2) 1.5 mesi gruppo placebo (95% CI 1.4-1.6) Probabilità di sopravvivenza (%) Sopravvivenza mediana con regorafenib 10.6 mesi e 7.8 mesi con placebo 233 pz di 379 (61%) sono morti nel gruppo regorafenib . 140 pz (72%) sono morti nel gruppo placebo. Riga rossa regorafenib Riga blu placebo Probabilità di sopravvivenza libera da progressione (%) a sx.

Un beneficio consistente è stato ottenuto in termini di sopravvivenza libera da progressione anche per analisi di sottogruppo pianificate

Tempo mediano di progressione: 3.2 mesi gruppo Regorafenib (95% CI 2.9-4.2) 1.5 mesi gruppo placebo (95% CI 1.4-1.6) Probabilità di progressione (%). Il tempo mediano di progressione 3.2 mesi per regorafenib e 1.5 mesi per placebo sempre valutato con mRecist

Un consistente beneficio è stato dimostrato in termini di tempo di progressione anche per analisi di sottogruppo pianificate

CONCLUSIONI 1 I risultati di questo studio rappresentano un importante traguardo nel trattamento dell’HCC. Tutti gli studi precedenti studi con farmaci di II linea hanno fallito: Llovet JM, Brivanib in patients with advanced hepatocellular carcinoma who were intolerant to sorafenib or for whom sorafenib failed:results from the randomozed phase III BRISK-PS study. J. Clin oncol 2013 Zhu Ax, effect of everolimus on survival in advanced HCC afetr failure of sorafenib : EVOLVE -1 randomized clinical trial . Jama 2014 Abou-Alfa GK, Phase III randomized study of second-line ADI-Peg 20 plus best supportive care versus placebo plus supportive care in patients with advanced HCC . Proc Am Soc Clin Oncol 2016

CONCLUSIONI 2 I dati suggeriscono che prolungare l’esposizione del paziente agli inibitori delle multichinasi, sorafenib seguito da regorafenib, con una corretta gestione degli eventi avversi, può portare ad un miglioramento della sopravvivenza.

Limiti dello studio Nello studio sono stati inseriti solo i pazienti trattati con sorafenib in progressione di conseguenza non possono essere tratte conclusioni certe circa l’efficacia di regorafenib su pazienti non tolleranti al sorafenib Inoltre non sono stati inclusi nello studio, popolazioni speciali come coinfetti da HIV.