Aritmie Fetali Terapia review della letteratura Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Corso Avanzato di Ecocardiografia Fetale Catania 4-5 giugno 2010

Attività elettrica fetale IL Cuore: batte alla sesta settimane di gestazione il sistema di conduzione è funzionalmente maturo a 16 settimane di gestazione batte con ritmo regolare a frequenza tra 100 a 180 bpm Frequenze al di fuori da questi valori vengono definite ARITMIE

F.C. fetale v.n. 100-180 Ritmo irregolare (extrasistoli) 85% Le aritmie cardiache fetali complicano 1-2% delle gravidanze Possono essere classificate a seconda del ritmo in: Ritmo irregolare (extrasistoli) 85% Ritmo regolare tachicardico 5-8% Tachicardia sinusale FC 180-200 bpm Tachiaritmia FC 220-300 bpm Ritmo regolare bradicardico 5-8% Bradicardia sinusale Bradiaritmie Blocco atrioventricolare di II e III grado Le aritmie, generalmente, sono ben tollerate Solo il 25% evolve in scompenso (idrope) e morte endouterina

Le aritmie con ritmo irregolare extrasistoli sono le più frequenti 85% Maggiore incidenza II e III trimestre Più frequenti atriali Molto più rare giunzionali e ventricolari Sono benigne, non determinano sofferenza fetale, si risolvono spontaneamente prima o subito dopo la nascita 1-3% può sviluppare tachiaritmia per un meccanismo di rientro 0.3-2% è associato a cardiopatia congenita Pertanto Non necessitano di terapia, non necessitano di ecocardiografia di III livello utile Follow-up perinatale a 2-4 settimane a seconda del numero di extrasistoli

Terapia Ritmo regolare tachicardico Tachicardia Sinusale FC 180-200 F.C. fetale v.n. 100-180 Brevi episodi di tachicardia sinusale, sono fisiologici nel feto a termine (34a settimana ) secondari a movimenti fetali Prolungati episodi di tachicardia sinusale sono secondari a: Fattori Fetali Fattori Materni Ipossia fetale Infezione intramniotiche anemia Benigna tachicardia sinusale Aumento delle catecolamine Febbre Tireotossicosi Terapia con farmaci β-adrenergici o vagolitici Terapia Trattare, quando possibile, la causa scatenante

Ritmo regolare tachicardico Tachiaritmie FC 220-300 bpm più comuni Tachiaritmie sopraventricolari Tachicardia parossistica da macrorientro (AVRT) 60-90 % Flutter atriale (FA) 10-30% meno comuni Tachicardia ventricolare (TV) Tachicardia giunzionale (PJRT) F.C. fetale v.n. 100-180 bpm nel sospetto di una tachiaritmia eseguire ecocardiografia di III livello cardiologo pediatra per riconoscimento e trattamento della tachiaritmia poiché nel 5-10% la tachiaritmia è associata ad una cardiopatia congenita

Tachiaritmie Sopraventricolari Terapia Non esistono trial controllati dipende dall’esperienza del centro Le possibili opzioni sono: Osservazione Indurre il parto e trattamento successivo Trattamento in utero per via transplacentare per iniezione diretta al feto

Tachiaritmie FC 220-300 Solo Osservazione F.C. fetale v.n. 100-180 Runs brevi e intermittenti sono ben tollerati dal feto pertanto Non richiedono Terapia destinati a risoluzione spontanea L’idrope è secondario più alla durata dell’aritmia che alla frequenza o alla natura dell’aritmia Una tachiaritmie può dare idrope se persiste per più di 24-36 ore Runs anche se prolungati in feto non idropico con età gestazionale >35 settimane L’idrope, nelle fasi avanzate della gravidanza, si forma raramente ciò è dovuto alle migliore proprietà intrinseche del miocardio fetale

Quando trattare la tachiaritmia? presenza di idrope quando sostenuta o intermittente ma frequente in assenza di idrope se alterati i parametri ecocardiografici Quali parametri ecocardiografici utilizzare? rapporto cardiotoracico aumentato insufficienza delle valvole atrio-ventricolare in particolare della valvola mitralica

Quando trattare una tachicardia in utero? Quando preferire il parto e trattamento postnatale? il trattamento intrauterino è molto efficace il trattamento dopo il parto è, anche, molto efficace

Opzioni terapeutiche tachiaritmia sostenuta La gestione dipende dal centro, ma anche: condizioni del feto età gestazionale e maturità polmonare caratteristiche dell’aritmia in termini di: durata, frequenza, meccanismo condizione della madre, e volontà della stessa di sottoposti a trattamento benefici e rischi delle diverse opzioni devono essere discussi con entrambi i genitori

Sicurezza Madre la somministrazione alla madre di antiaritmici, può causare pro-aritmie anche minacciose Un ECG basale e un monitoraggio ECGrafico, quando viene iniziato un nuovo farmaco o quando ne viene aumentato il dosaggio, è necessario per valutare : Prolungamento dell'intervallo QTc Segni di intossicazione (digitale) Effetti pro-aritmici Dalla letteratura non emergono, comunque, grave complicanze materne secondari a terapia antiaritmica transplacentare o diretta al feto

Opzioni terapeutiche tachiaritmia terapia fetale Tachicardia incessante in pretermine con immaturità polmonare i rischi associati alla prematurità sono maggiori del trattamento in utero della tachiaritmia La prognosi è particolarmente buona quando il trattamento ha avuto successo e il feto viene fatto nascere a termine feto in idrope in pretermine È importante ripristinare il ritmo sinusale e migliorare la funzione cardiaca in utero Poiché un neonato, prematuro, idropico ha più elevata frequenza di morbilità e mortalità

Il trattamento in utero prevede il coinvolgimento ostetrico cardiologo pediatra elettrofisiologo pediatra?

Gli autori illustrano l'importanza della diagnostica ecocardiografica (Doppler, M-mode, TDI), per individuare i meccanismi elettrofisiologici dell’aritmia per una adeguata scelta e gestione delle tachiaritmie fetali

Biodisponibilità//posologia associazioni Effetti avversi materni Farmaco Biodisponibilità//posologia associazioni Effetti avversi materni Efficacia// eventi avversi Digitale Inotropo + Rallenta la conduzione AV Massima feto non idropico/bassa feto idropico Carico os 0.25-0.5 mg x3/die (2 die) Mantenimento os 0.25-075 mg/die Livelli serici 2-3 ng/ml Da solo o con flecainide/o sotalolo/o cordarone Nausea,anoressia, disturbi della visione, affaticamento Non riportati TAVR e 50%FA feto no idropico Nessuna efficacia Feto idropico, PJRT, TV Flecaine Inotropo - Rallenta la conduzione nelle vie accessorie Elevata Per os 100 mg x3/die Livelli serico 200-1000 ng Livelli fetali/madre 50% da solo con digitale Proaritmia, nausea, parestesie, cefalea, tremori, nervosismo TAVR e FA 2/3// Morte perinatale in 1/6 di feti idropici (effetto proaritmico) Sotalolo Inotropo – Classe II e III No idrope160mg/die Idrope 320 mg/die max 480 in tre som. Ipotensione, btradicardia Transitori : nausea, vertigini e stanchezza FA 80% TAVR 2/3 40-60% F idropici// 25-30% mortalità Amiodarone No effetti sulla contrattilità Classe III (blocca i canali del K) Scarsa (10-40%) Carico 1.600.2.400/die (2-7 die) Mantenimento 200-400 mg/die Diretta 2.5-5 mg/kg ev in 10 min Proaritmia, bradicardia, fibrosi polmonare, disfunzioni tiroidei, depositi corneali TAVR 2/3 con idrope TV e PJRT// Ipotiroidismo, ritardo di crescita Non riportate morte fetale

In feto idropico in caso di non risposta a terapia transplacentare Trattamento diretto fetale, tramite: vena ombelicale cuore peritoneo muscolare Direct injection into the umbilical vein

Tachiaritmie Ventricolari Terapia

Flow-chart tachiaritmie persistenti Età gestazionale < 32 settimane Età gestazionale > 32 < 35 settimane Età gestazionale > 35 settimane scompenso no scompenso terapia fetale indurre maturità polmonare ripristino di ritmo sinusale tachiaritmia e scompenso dopo due settimane di terapia Parto vaginale pretermine Parto vaginale a termine Parto da taglio cesareo Diagnosi e Management perinatale delle Malformazioni Fetali F.Pepe, F. De Luca, F. Scavone 2010

Bradicardie Definiamo bradicardia una frequenza intermittente o permanente al di sotto di 100 bpm Bradicardie Sinusali FC < 100 bpm rapporto A:V= 1:1 Bradiaritmie Un ritmo bradicardico è solitamente tollerato bene dal feto

Bradicardie persistenti secondari a fattori : Bradicardie Sinusali brevi e transitori episodi sono benigne, spesso riscontrate nel I e II trimestre di gravidanza Bradicardie persistenti secondari a fattori : Materni: ipossia da rottura di utero, distacco di placenta Espletamento immediato del parto Fetali: Cardiopatie congenite Sindrome del QT lungo

Blocco di II grado tipo 2:1 Bradiaritmie incidenza 1 su 15 000–22 000 nati vivi 50% associato a cardiopatie congenite Blocco di III grado L’attività atriale è completamente dissociata dall’attività ventricolare La gittata cardiaca può essere compromessa: Per la perdita della sequenza attività atriale e ventricolare La FC ventricolare è < 50-55 bpm Coesistenza di cardiopie strutturali Blocco di II grado tipo 2:1 Una contrazione atriale su due viene condotta ai ventricoli Può precedere il blocco AV completo Indicazione ad eseguire ecocardiogramma fetale di III livello Diagnosi differenziale extrasistoli atriali bloccate contrazioni premature atriali non seguite da contrazioni ventricolari se atteggiate a bigeminismo o trigeminismo possono simulare un blocco AV completo o un blocco 2:1 Questa forma di Bradicardia è benigna NESSUNA TERAPIA La diagnosi è ecocardiografica

Opzioni terapeutiche tante e discutibili Prognosi meno favorevole per i feti che presentano frequenza ventricolari < 50- 55 bpm, con o senza anomalie strutturali, che insorgono in età gestazionale precoce perché a rischio di IDROPE Opzioni terapeutiche tante e discutibili Farmacologico Pacing Fetale Neonatale e parto pretermine β-simpaticomimetici In presenza di autoanticorpi steroidi fluorurati Immunoglobuline plasmaferesi Quali feti trattare?

Bradiaritmie Blocco atrioventricolare di II e III° Cause fetali Trattamento Cardiopatie Congenite 50% Isomerismi sinistri Trasposizione CCGA Per mancata fusione tra l’attività atriale e ventricolare Interruzione dell’asse di conduzione atrioventricolare Sindrome del QT lungo Evidenziato già dalla 11-14a settimana β-simpaticomimetici Incrementano di poco la frequenza cardiaca di 5-10 battiti al minuto per un tempo limitato da 1 a 5 giorni Complicanze in utero includono idrope , fibroelastosi endocardica, versamento pericardico per frequenze ventricolari <55bpm Rischio morte di circa 25-50% <1/10 feti sopravvive all’infanzia Effetti indesiderati alla terapia: saltuariamente: tremori e palpitazioni Cautela, nelle madri con diabete, ipertensione, ipertiroidismo e con storia di aritmie nel neonato pretermine: transitoria ipoglicemia Posologia: Isoproterenolo 0.05 to 0.1 mg/min vena ombellicale terbutaline per via transplacenatere 2.5 to 5.0 mg Ritrodine salbutamolo

Bradiaritmie Blocco atrioventricolare di II e III° Cause materne Trattamento Nel 95% è secondario ad anticorpi materni anti-Ro/SSA e/o anti-La/SSB Nelle madri con anticorpi il rischio di blocco AV fetale è del 2-5% Rischio ricorrenza nella stessa gestante del 16-25% comunemente individuato tra la 20 e 24 settimane di gestazione β-simpaticomimetici steroidi fluorurati Immunoglobuline plasmaferesi Complicanze in utero includono idrope , fibroelastosi endocardica, versamento pericardico per frequenze ventricolari <50 bpm incidenza di questa complicanza non è nota Cardiomiopatia dilatativa da miocardite immunomediata è stata riscontata dopo la nascita Rischio morte di circa 18-43%

Terapia con Steroidi Nel blocco atrioventricolare fetale secondario ad anticorpi materni, l'uso di steroidi è giustificato dal presupposto che l’eziologia della turba di conduzione è secondaria a una malattia infiammatoria “CARDITE” Saleeb S, Copel J, Friedman D, Buyon JP: Comparison of treatment with fluorinated glucocorticoids to the natural history of autoantibody associated congenital heart block. Arthritis Rheum 1999;42:2335–2345 In questa pubblicazione, fornita dal Registro di ricerca per Lupus Neonatale, mostra che in seguito a trattamento con steroidi per via transplacentare la turba di conduzione non regredisce dimostrando che il blocco AV rappresenta un danno irreversibile del nodo atrioventricolare Mentre l’idrope fetale può migliorare o risolversi dimostrando che è secondario più ad una immunosierosite piuttosto che all’insufficienza cardiaca

Posologia 8 mg al giorno per due settimane 4 mg fino alla 30° settimana 2 mg fino a 37a settimane di gestazione 37 a settimana parto

La somministrazione di routine di glucocorticoidi per via transplacentare al feto con blocco AV, tuttavia, è controversa, a causa: effetti tossici degli steroidi sullo sviluppo del feto la sopravvivenza è spesso possibile anche senza trattamento prenatale Effetti sulla madre Effetti sul feto/neonato Aumento di peso, ritenzione idrica, Ipertensione, Edema Intolleranza al glucosio Aumento della suscettibilità alle infezioni Cambiamenti stati d'animo: irritabilità, euforia, mania, depressione e insonnia Oligoidramnios Può dare riduzione di peso alla nascita e riduzione della crescita cerebrale In genere con dosi più alti di quelli comunemente usati ¼ presentano crescita limitata

Nel presente studio, è riportato il più grande numero di feti (N 116) con blocco AV segnalata dall’esperienza di un singolo istituto

Considerazioni pro terapia La sopravvivenza dei feti diagnosticati prima del 1997, quando non previsto trattamento, era dell'80% successivamente è passato al 95% dopo trattamento Dimostrando che l’outcome dei feti con blocco AV immuno-mediato è migliorato significativamente in seguito al trattamento transplacentare con anti-infiammatori e β-simpaticomimetici Alla nascita lo sviluppo di cardiomiopatia dilatativa si presenta nei non trattati con anti-infiammatori nel periodo fetale Dimostrando che la terapia può prevenire lo sviluppo di altre complicanze correlate alla miocardite immunomediata

Desametasone come profilassi? Nelle madri con anticorpi positivi Non Consigliato incidenza relativamente bassa dei feti che sviluppano blocco AV (1-7,5%) possibili effetti negativi sul feto e sulla madre in caso di precedente gravidanza con blocco AV fetale Rischio ricorrenza 15%

Un progressivo allungamento del PR è stato considerato come possibile maker di blocco AV completo nelle gestanti con anticorpi positivi

Plasmaferesi ed immunoglobuline altre opzioni sperimentali di terapia nei feti con fibroelastosi endocardica Plasmaferesi e somministrazione ripetute di immunoglobuline o azatioprina, alla madre, allo scopo di abbassare i livelli di anticorpi e bloccare la loro espressione patologica sul cuore fetale

Pacing Fetale tecnicamente possibile, due casi descritti circa un decennio fa, entrambi deceduti

Pacing neonatale in parto pretermine

Blocco AV di II e III° idiopatico sporadici casi sono strati descritti senza cardiopatia con anticorpi negativi reversibili

Punti di ricerca da indagare efficacia e sicurezza materna e fetale dei farmaci utilizzati per il trattamento di tachiaritmie fetali utilità di trattamenti preventivi sulla progressione del blocco atrioventricolare da autoanticorpi efficacia del trattamento transplacentare con steroidi e b-agonisti del blocco atrioventricolare completo immuno-mediato rischi di una prolungata esposizione in utero a steroidi ad alto dosaggio per trattare il blocco atrioventricolare effetti sullo sviluppo neurologico in soggetti con idrope fetale secondario ad aritmie pacing cardiaco fetale/neonatale

Conclusioni La diagnosi prenatale è fondamentale per la scelta delle cure prenatali e postnatali appropriate Alcune questioni relative alla gestione sia di tachicardia e bradicardia fetale sono ancora aperte Sono necessari ulteriori studi clinici prospettici per la definizione di un protocollo condiviso di management perinatale dei feti con aritmie

Aritmie Fetali Terapia review della letteratura Agata Privitera U.O.C. di Cardiologia Pediatrica dir. prof. F. De Luca Ospedale Ferrarotto CATANIA www.cardiologiapediatricact.com Grazie!!! Corso Avanzato di Ecocardiografia Fetale Catania 4-5 giugno 2010