DE iatrogena - terapia riabilitativa Dr. Fabio Palmiotto Resp. Servizio Urologia e Andrologia PST Lamezia Terme

Partiamo da questi 2 assiomi: 1) “Primary concern is cancer control and cure….but treatment side-effects (incontinence and ED) can have a considerable effect on daily activities and enjoyment of life. As caregivers, we should also be aware of the dramatic psychological effects of having cancer of any sort, which alone can have an adverse effect upon sexual response.” Laurence A. Levine Professor, Department of Urology, Rush Medical College, Rush Medical Center, Chicago Past President, Sexual Medicine Society of North America Past President, Chicago Urologic Society Member, APDA Board of Directors

2) “L’ intervento nerve-sparing NON elimina il rischio di una DE postoperatoria e la maggior parte degli uomini avrà quasi sempre, in relazione anche all’età, una diminuizione della rigidità peniena e/o una disfunzione ejaculatoria” Laurence A. Levine “Erectile dysfunction following treatment of prostate cancer: new insight and therapeutic options” Levine L.A.

Cause: PROSTATECTOMIA CISTECTOMIA RADICALE CHIRURGIA PELVICA La DE conseguente a chirurgia è un evento che si verifica rapidamente ed è dovuto a un trauma nervoso conosciuto come NEUROAPRASSIA perdita della funzione di conduzione nervosa La innervazione tende di solito a restaurarsi molto lentamente e potrebbe richiedere fino a 2 anni per ripristinare una funzionalità sessuale di base

Alcuni ricercatori (User, Hairston, Zelner) hanno dimostrato che la temporanea lesione bilaterale dei nervi cavernosi può indurre una considerevole apoptosi delle fibrocellule muscolari lisce, soprattutto nella zona sotto albuginea che porterebbe a una disfunzione veno-occlusiva Gli stessi ricercatori hanno evidenziato che dopo denervazione bilaterale cavernosa si otteneva una significativa alterazione delle dimensioni del pene del ratto e una riduzione del contenuto di DNA intracellulare. Modelli animali hanno evidenziato inoltre che danni del nervo cavernoso hanno provocato cambiamenti strutturali dei corpi cavernosi

Soloway e Savoie inoltre hanno rilevato che la riduzione della ossigenazione porta ad un aumento della produzione del Transforming Growth Factor-β. conseguente aumento della fibrosi dei corpi cavernosi La riduzione della lunghezza del pene è una diretta conseguenza di questa fibrosi dei corpi cavernosi

Altre possibili cause lesione alle arterie pudende accessorie inavvertitamente danneggiati durante la dissezione della prostata nella RP e nella RC In uno studio di Kim (BJU 2000) l’11% degli uomini con DE dopo RP mostrava delle modificazioni della tunica albuginea simili a La Peyronie La causa di questa circostanza non è chiara ma probabilmente dovuta a una risposta locale al traumatismo pelvico in persone però geneticamente predisposte

RADIOTERAPIA CRIOTERAPIA La DE secondaria a radioterapia (compresa anche la brachiterapia) tende a verificarsi più gradualmente come risultato di arterite radio-indotta soprattutto a livello del bulbo, di lesioni endoteliali e fibrosclerosi delle crura dei corpi cavernosi CRIOTERAPIA Il 90% dei pz sottoposti a crioterapia presenta una disfunzione erettile completa. I danni causati alle strutture neurovascolari del pene sono più rapidi e più permanenti rispetto alla chirurgia tradizionale

CHIRURGIA COLO-RETTALE La DE è la maggiore complicanza e varia dal 10 al 60% a seconda del tipo di intervento (resezione anteriore bassa, resezione addomino-perineale “APR”, ecc) La APR porta a un rischio più alto rispetto alle tecniche di sphincter-saving, arrivando fino al 92% di DE La colostomia associata può portare a una perdita di autostima e di immagine del proprio corpo e accentuare la DE con una componente psichica Altri fattori sono: lo stadio e lo staging del tumore, l’esperienza del chirurgo, l’età, i fattori di rischio correlati Nuove tecniche: escissione mesorettale totale con preservazione dei fasci neurovascolari e la laparoscopia L’incidenza aumenta in caso di RT adiuvante o neoadiuvante (Mannaerts 2001)

Incidenza DE: Dopo RP è variabile dal 16 all’82% in relazione a: Tipo intervento (NS mono o bil o nonNS) Vie accesso: perineale, retropubica, laparo, da Vinci Dopo RP è variabile dal 16 all’82% in relazione a: Complicanze perioperatorie Dopo RC dal 10 all’86% in relazione alle diverse metodiche: nerve-sparing, non nerve-sparing, prostate-sparing, con o senza uretrectomia, con o senza neovescica Dopo RT dal 34 al 62% a seconda del tipo: external beam, 3D conformazionale, brachiterapia

Parametri da valutare: Esperienza del chirurgo: Catalona ripristino o mantenimento della potenza sessuale è passata dal 68% nelle sue prime 1000 RP a 78% nelle sue seconde 1000 RP Età del pz: significativo declino della potenza con l’aumentare dell’età (Quinlan, Catalona, Stanford, Geary, Kundu, Walsh) Grado di soddisfazione sessuale prima dell’intervento Tipo di nerve-sparing Assenza di fattori di rischio cardiovascolare prima dell’intervento (diabete, ipertensione, dislipidemia, fumo) Tumore organo-confinato e localmente non avanzato Partner sessuale motivata 59-82% della potenza in pz con meno di 60 aa 36-57% in pz con più di 60 aa

Quindi cosa fare?

2 OPZIONI Watchfull waiting: rischio di progressione dei danni fibrotici e riduzione della risposta ad eventuale successiva terapia medica (Raina, Argawal 2003) Farmacoterapia: trattamento di prima linea con PGE1 e iPDE5, trattamento di seconda linea con altre terapie alternative

Vacuum constriction device Introdotto nel 1980 nella pratica clinica Efficacia varia dal 60 all’80% che diminuisce al 50-70% dopo 1 anno di utilizzo Casistica di Blackard: risultati soddisfacenti in 20 su 29 pz sottoposti a prostatectomia Blackard ha evidenziato che lo stato di nerve-sparing favorisce il richiamo di sangue venoso da parte del dispositivo Terapia meno invasiva ma anche meno naturale Cause di drop out: costrizione dolorosa alla base del pene, edema del glande, petecchie, difficoltà di utilizzo

Zippe (IjIR 2006): studio non randomizzato su 109 pz post-RP (1999-2001) Gruppo 1: 74 pz uso precoce (2 settimane post-RP) VCD a cadenza quotidiana per 9 mesi Ring Gruppo 2: 35 pz senza trattamento Follow-up 9 mesi: 80% (60/74) dei pz del primo gruppo ha ottenuto erezione valida per rapporto con frequenza di 2 volte a settimana, miglioramento della lunghezza e circonferenza del pene e soddisfazione della partner del 55% (33/60). Di questi 60 pz 19 (32%) hanno riportato un ritorno a erezioni spontanee dopo 9 mesi e 10/19 (52%) erezioni spontanee valide per rapporto Drop-out: 14/74 dopo 3 mesi

MUSE COMPLIANCE 63% Padma-Nathan nel 97 con successi del 44%. Successivamente Costabile nel 98 successi 40%. Zippe (IjIR 2006) in 54 pz dopo RP: 55% (30/54) ottenevano e mantenevano erezione valida per rapporto 48% (26/54) continuava terapia a lungo termine 52% (28/54) interrompeva terapia dopo 8±1,4 mesi Zippe (IjIR 2006) cause di drop-out: 16 pz erezione inefficace 4 switch ad altre terapie per DE 4 ripristino erezioni spontanee 4 dolore e bruciore pene Zippe (IjIR 2006): escludendo gli 8 pz con erezioni spontanee e usato altre terapie COMPLIANCE 63%

FIC Introdotto negli anni 80 con agenti vasoattivi. Rivoluzionato terapia DE Vantaggio: bypassare la trasmissione neuronale al pene agendo direttamente sulle cellule endoteliali dei corpi cavernosi. Efficacia anche nei pz con DE vasculogenica e/o neurogena Storia: 1) Papaverina, inibitore aspecifico delle PDE, aumenta AMP e GMP ciclico 2) Fentolamina, inibitore α-adrenergico, sempre in associazione 3) Alprostadil, analogo sintetico di PGE1, bassa incidenza effetti collaterali 4) TRIMIX, associazione dei tre precedenti, agisce attraverso i diversi meccanismi di azione dei tre farmaci sinergicamente per ottenere il massimo effetto possibile e ridurre al minimo gli effetti collaterali

FIC Casistiche-successi dopo RC e RP: dal 70,6% Zippe al 95% Rodriguez-Vela Ottimizzare efficacia e compliance a lungo termine: iniziare FIC entro 3 mesi dall’intervento. Gontero (J Urol 2003) ha mantenuto efficacia all’85% fino a 3 anni dall’intervento Cause di drop-out (circa 40%): 10-20% inefficacia a lungo termine erezione insoddisfacente per penetrazione 14% dolore 2-5% comparsa di fibrosi e placche dell’albuginea (Zippe IjIR 2006)

FIC NUOVI ORIENTAMENTI Zippe (IjIR 2012): FIC precoce (entro 1 mese post-RP) a basse dosi (4 mcg/2-3 volte a settimana) associato a iPDE5 serale RISULTATI: riduzione del dolore e compliance > 90% rigidità > 80% erezioni spontanee mattino o notte >70% rapporto sessuale >80% soddisfazione partner >75%

TERAPIE ORALI 4 fattori predisponenti al buon risultato della terapia orale: integrità del fascio vascolonervoso buona attività sessuale pre-operatoria (IIEF-5 >15) età <65 aa precocità del trattamento Accorgimento: impostare la terapia il più precocemente possibile La precocità della terapia porta a migliorare l’ossigenazione cavernosa e a limitare i danni tissutali con successiva potenziale ripresa della rigenerazione neuronale

SILDENAFIL STUDIO PROSPETTICO DI PADMA-NATHAN (J Urol 2003) Gruppo (1) di pz sottoposti a RP nerve-sparing bilaterale con somministrazione di 50 o 100 mg di Sildenafil ogni notte per 7 mesi vs gruppo (2) di pz-placebo Gruppo (1) il 27% dei pz ripristino delle erezioni spontanee Gruppo (2) 4% Parametri di riferimento: tumescenza o rigidità peniena notturna positiva se > 10 minuti di almeno 55% di rigidità basale

QUAL’ E’ IL RATIONALE? Provocare l’erezione notturna previene il deterioramento vascolare della muscolatura liscia che progressivamente si verifica post-RP dovuta all’assenza di attività erettile notturna (come confermato da successivi studi di Fraiman e Levine “NIGHT-TIME PHYSICAL THERAPY” DEL PENE Ristabilizzare i supposti meccanismi protettivi e nutritivi delle erezioni notturne con ossigenazione dei tessuti cavernosi e attivazione dei processi erettili notturni Ciò allo scopo di prevenire i cambiamenti e danni progressivi alla architettura vascolare peniena dopo chirurgia oncologica

NERVE-SPARING E EFFICACIA TERAPIA ORALE Studio di Raina e Montague Inizio terapia entro 3 mesi dall’intervento Dosaggio iniziale 50 mg sildenafil – 100 in caso di risposta inefficace Somministrazione 1 ora prima del rapporto o dei preliminari RISULTATI: miglioramento dell’erezione nel 70% dei pz sottoposti a nerve-sparing bilaterale, < 50% se nerve-sparing monolaterale

TADALAFIL MONTORSI Studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco 303 pz (età media 60 aa) con normale attività sessuale preoperatoria, sottoposti a RP nerve-sparing bilaterale Inizio assunzione entro 12-48 mesi Dosaggio 20 mg 2-3 volte a settimana Risultati: 71% miglioramento qualità dell’erezione vs 24% placebo 52% capacità di rapporto sessuale vs 26% placebo 41% capacità di portare a termine rapporto Effetti collaterali: cefalea 21%, dispepsia 13%, mialgia 7%

VARDENAFIL BROCK Studio multicentrico, randomizzato, doppio-cieco 440 pz sottoposti e non a RP retropubica nerve-sparing bilaterale DE severa, trattamento da 6 mesi a 5 aa 3 gruppi: placebo, vardenafil 10 mg, vardenafil 20 mg Follow-up 12 settimane - parametro miglioramento erezione pz non nerve-sparing : 12,5% gruppo placebo 59,4% gruppo 10 mg 65,2% gruppo 20 mg pz nerve-sparing: 71% gruppo 20 mg 12% placebo

COMPARAZIONE TRA FARMACI ORALI Zippe (IjIR 2006): studio prospettico per comparare efficacia e effetti collaterali dei 3 farmaci inibitori della PDE5 23 pz sottoposti a RP nerve-sparing bilaterale che avevano risposto positivamente a 100 mg sildenafil 5 settimane seguenti 20 mg tadalafil poi altre 5 settimane 20 mg vardenafil Dopo ogni ciclo compilazione questionario SHIM e sulla rigidità Successivamente 1 settimana di stop terapeutico 3/23 hanno interrotto tadalafil per comparsa effetti collaterali 4/23 hanno interrotto vardenafil

Vol 189 N° 6 June 2013 “REVIVE – PR” Studio di fase Ill, controllato con placebo, sulla sicurezza e l'efficacia di avanafil per il trattamento della disfunzione erettile dopo prostatectomia radicale nerve-sparing John P. Mulhall,*,t Arthur L. Burnett,t Run Wang, § Kevin T. McVary,11 Judd W. Moulli, Charles H. Bowden,** Karen DiDonato,** Winnie Shih** e Wesley W. Day** Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (JPM), The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimora, Maryland (ALB), University of Texas Medical School, Houston, e MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas (RW), Northwestern University/Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois (KTM), Division of Urology, Department of Surgery and Duke Cancer Institute, Durham, North Carolina (JWM), e VIVUS, Inc., Mountain View, California (CHB, KD, WS, WWD)

Rapidità d’azione AVANAFIL REVIVE/TA-303 – soggetti prostatectomizzati (prostatectomia radicale nerve-sparing) Percentuale di tentativi di rapporto sessuale ad esito positivo (SEP3) entro 15 minuti dalla somministrazione Dopo la somministrazione di Spedra 100 o 200 mg, il 36% dei soggetti riferisce un tentativo di rapporto sessuale ad esito positivo, rispetto al 4,5% del placebo Depositato presso AIFA in data 13/05/2014 Pazienti randomizzati 298 *p<0.01 vs placebo Mulhall et al. J Urol 2013

IMPIANTO PROTESICO Terapia definitiva Indicazioni: pz non-responders ad altre terapie o VCD Concetto pionieristico: impianto protesico simultaneamente a RP non nerve-sparing in 50 pz (Khoundary) 96% (48/50) pz rapporti sessuali dopo 3 mesi dall’intervento 8 % (4/50) revisione chirurgica ma non rimozione per alterazione strutturale o malfunzionamento protesico Vantaggiosi benefici psicologici in pz affetti da neoplasie che possono riprendere attività sessuale in breve tempo con notevole miglioramento della QoL

INNESTI NERVOSI Ricostruzione della innervazione cavernosa usando nervi genitofemorali o surali Quinlan nel 91 ha iniziato in modelli animali con nervo genitofemorale Walsh nel 2001 in uomini con nervo genitofemorale Kim nel 2001 usando grafts di nervo surale ha riportato 26% (6/28) di erezioni spontanee Anastasiadis nel 2003 ha ottenuto il 33%

AGENTI NEUROPROTETTIVI Precoce utilizzo di fattori neuroprotettivi e neurotrofici (come il Nerve Growth Factor e il Fibroblast Growth Factor) associato a innesti nervosi sembrerebbe ripristinare funzionalità nervosa cavernosa Immunofillina (proteina recettore di immunosoppressori come FK 506 e ciclosporina) ha diverse funzioni neuronali tra cui la regolazione di ossido nitrico Alcuni studi sperimentali prevedono la stimolazione in loco della immunofillina mediante somministrazione di FK 506 (Lee ha ottenuto la rigenerazione e la ripresa funzionale del nervo tibiale danneggiato)

STIMOLATORI SINTESI OSSIDO NITRICO Burnett ha illustrato che l’iniezione di vettori virali nei corpi cavernosi può portare a riattivare le cellule staminali nel tentativo di aumentare la attività di sintesi dell’ossido nitrico Filippi ha studiato in vitro gli effetti del NCX 4050 su corpo cavernoso di uomo e di coniglio riportando un aumento della attività della guanil-ciclasi con aumento endogeno di NO e conseguente rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce Kalsi ha ottenuto gli stessi risultati con NCX 911

NOSTRA ESPERIENZA

CASISTICA: dal 2003 Inizialmente PGE1 partendo da dosi elevate e scendendo poi fino alla dose ottimale (20 mcg – 10 – 5) Frequenza sempre più diradata nel tempo fino a svezzamento (in media dopo 6 mesi) Attualmente ciclo di PGE1 - terapia orale con iPDE5 RISULTATI: circa 68% miglioramento erezione In caso di insuccesso PGE1 o protesi

Serv. Andrologia - Lamezia MALLEABILE Dr. Fabio Palmiotto Serv. Andrologia - Lamezia

ATTENZIONE ALLA NOTA 75 ! ...ne consegue che... “…la prescrizione di alprostadil a carico del SSN è limitata ai pazienti con disfunzione erettile da lesioni permanenti e complete del midollo spinale o del plesso pelvico iatrogene, traumatiche o infiammatorie/degenerative…” ATTENZIONE ALLA NOTA 75 ! “…la prescrizione di inibitori della PDE5 a carico del SSN è limitata ai pazienti con disfunzione erettile da danno transitorio o parziale del midollo spinale o del plesso pelvico…” ...ne consegue che...

Entro 1-2 anno dall’intervento iPDE5 e/o PGE1 Dopo 1-2 anno SOLO PGE1

il futuro STIMOLATORI ENDOTELIALI Lue (Univ of Calif) sta studiando il ruolo del Vascular Growth Factor nel promuovere la ricrescita dei nervi cavernosi e ripristino della funzione sessuale in modelli animali Lin (stessi laboratori) ha dimostrato che l’iniezione intracavernosa di Vascular Endothelial Growth Factor facilita il ripristino della sintesi di ossido nitrico con un precoce recupero della funzione sessuale

Concludendo: “Qual’ è il mio ruolo?” Soprattutto dobbiamo riuscire ad evitare che……. …ma l’andrologo deve agire solo dopo? …. a cose fatte? ???? Trovare le cause Adottare le tattiche terapeutiche più opportune per curare le cause

Grazie per l'attenzione