Farmaci a Bersaglio Molecolare Indicazioni ed Appropriatezza d’uso in Oncologia ERNESTO DURINI U.O. di ONCOLOGIA

Farmaci “target based” , “Mirati” o “Intelligenti “ Mentre la chemioterapia agisce in modo indiscriminato sulle cellule in rapida replicazione , i farmaci “ target” agiscono su un bersaglio(recettore) particolare presente in eccesso sulle cellule tumorali che ne favorisce il rapido sviluppo

EGFR-targeting Approaches Signal transduction Cell death MAbs TKIs Toxin conjugates Antisense Protein synthesis K Ligand TKI m.cellulare There are various mechanisms by which the EGFR can be blocked. EGFR- targeting monoclonal antibodies bind extracellularly to the ligand-binding domain of the EGFR and prevent binding of the endogenous ligands, EGF and TGF-. Extracellular blockade prevents receptor dimerization and autophosphorylation from occurring, thus inhibiting activation of the tyrosine kinase signaling pathways. Tyrosine kinase (TK) inhibitors act directly on the cytoplasmic domain of the EGFR, inhibiting the activity of the EGFR pathway. A class of quinazoline derivatives has been developed that is more specific for the EGFR than earlier TK inhibitors, which exhibited varying specificity. Ligand conjugates, in which EGFR ligands are conjugated to toxins (such as ricin, genistein, and Pseudomonas exotoxin), bind exclusively to the EGFR in an extra-cellular fashion similar to monoclonal antibodies. In this method, a toxic and lethal compound is delivered to the cell after internalization of the ligand-toxin conjugate, resulting in cell death. Antisense oligonucleotides targeted to the EGFR prevent the translation of mRNA into protein. EGFR antisense therapy is in very early stages of development, and the clinical utility of this form of EGFR blockade is under study.

Farmaci biologici approvati in Italia e loro indicazioni in Oncologia Farmaco Indicazione 1) Trastuzumab (Herceptin®) Ca mammella Her2+ (3+ o FISH+) 2) Cetuximab (Erbitux®) Ca colorettale, ca testa collo 3) Bevacizumab (Avastin ®) Ca colorettale –renale –mammella-NSCLC 4) Ipilimumab (Yervoy) Melanoma Maligno 5) Erlotinib (Tarceva ®) NSCLC 6) Lapatinib ( Tyverb) Ca mammella HER2+ (2° linea ) 7) Sunitinib (Sutent) Ca renale cellule chiare – 8) Sorafenib (Nexavar) HCC- Ca renale 9) Gefitinib (Iressa) NSCLC 10) Temsirolimus (Torisel ) Ca renale (non cellule chiare ) 11) Everolimus (Afinitor) Ca renale ( 2° linea ) Bollettino Ufficiale Regione Puglia n.° 45 del 29/03/2011- Prontuario Terapeutico Ospedaliero Regionale (PTOR)- Monitoraggio AIFA

Anticorpi monoclonali Gli anticorpi monoclonali sono dotati di un frammento che si lega agli antigeni presenti nelle cellule tumorali (cosiddetto Fab = fragment antigen binding) e inibiscono in tal modo i processi essenziali allo sviluppo ed alla moltiplicazione di dette cellule. Inoltre possono potenziare l'immunità naturale attivando le cellule natural killer o la cascata del complemento, oppure possono funzionare come veicoli venendo legati a radioisotopi o sostanze tossiche per le cellule neoplastiche. La somministrazione avviene per via venosa perchè, se introdotti per os, verrebbero degradati a livello gastrointestinale; a differenza degli inibitori delle piccole molecole, non vengono metabolizzati dal fegato per cui sono in genere privi di interazioni importanti con altri farmaci Anticorpi monoclonali

Inibitori delle tirosin-kinasi Gli inibitori TKs sono delle piccole molecole, farmaci che inibiscono generalmente le tirosin kinasi, un gruppo numeroso di enzimi che trasferiscono i gruppi fosfato dalla adenosina alla tirosina e in tal modo iniziano il processo di proliferazione cellulare e di neoformazione di vasi nei tessuti neoplastici. Questo farmaci vengono somministrati per os (eccetto il bortezomib che richiede la somministrazione per via venosa) ed hanno un bersaglio meno specifico rispetto agli anticorpi monoclonali in quanto le tirosin kinasi sono multipresenti. Di solito gli inibitori delle tirosin kinasi sono metabolizzati dal citocromo P450 e quindi possono interferire con numerosi farmaci come i macrolidi, gli antimicotici, gli anticonvulsivanti, il warfarin e l'erba di San Giovanni. Small Molecules che legano TK

Confronto MoAb- TKI Macromolecole: -degradate nel tratto GI -No somministrazione orale Ma… -somministrazione settimanale Small Molecules: -assorbite dal tratto GI -somministrazione orale -somministrazione giornaliera Extracellulare: -complesso Ab-recettore -risposta immunitaria Intracellulare: -intervengono a diversi livelli di cross reattività delle varie TK

Applicazioni delle analisi dei profili di espressione genica con microarray in Oncologia L’avvento dei microarray ha aperto nuove frontiere nella ricerca oncologica con conseguenze rilevanti nella diagnosi, prognosi e terapia di molte neoplasie solide (Pusztai L., 2006). Il ricorso a nuove molecole “targeted” come anticorpi monoclonali, inibitori delle TirosinKinasi , Inibitori Multitarget, Inibitori antiangiogenetici rappresentano una reale possibilità nell’armamentario terapeutico; altri come Inibitori delle Parp e mTOR hanno già in parte trovato applicazione nella pratica clinica corrente.

Glivec – Il primo inibitore della trasduzione di segnale ad opera di specifiche tirosinchinasi anomale C29H31N7O•CH4SO3 N H • • CH3SO3H O Imatinib (sigla in fase di sviluppo: STI-571), è il primo farmaco inibitore della trasduzione di segnale ad opera di specifiche tirosinchinasi anomale approdato all’impiego clinico. La molecola è un derivato fenilaminopirimidinico opportunamente modificato per aumentarne l’idrosolubilità e consentirne la somministrazione orale. pm 589,7

Struttura del recettore c-Kit SCF (ligando) Membrana cellulare Recettore Tirosinchinasi ATP Proteina substrato La c-Kit-tirosinchinasi è una tirosinchinasi recettoriale associata alla membrana cellulare in vari tessuti. Il ligando naturale del c-Kit recettore è l’SCF (stem cell factor). In condizioni fisiologiche la trasduzione di segnale prevede l’interazione del ligando con il recettore, e la conseguente attivazione della tirosinchinasi che accoglie in una sua tasca l’ATP e catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato dell’ATP ad una proteina substrato. Quest’ultima, attivata a usa volta dalla fosforilazione, provvede a propagare il segnale ‘a valle’ fino a raggiungere il nucleo ove viene evocata la risposta cellulare. Nucleo (genoma) Risposta cellulare

Glivec – Background farmacologico Inibitore selettivo delle tirosinchinasi – Bcr-Abl – PDGF-R – c-Kit Primo impiego clinico nella LMC cromosoma Philadelphia- positiva: Target: Bcr-Abl Glivec Proteina inibita Inibizione della trasduzione del segnale Nucleo Imatinib, commerciato sotto il marchio di Glivec inibisce solo alcune tirosinchinasi: la Bcr-Abl (proteina chimerica di fusione associata alla Leucemia Mieloide Cronica), il PDGF-R (Platelet-Derived Growth Factor-Receptor, tirosinchinasi recettoriale associata a vari tumori solidi quali carcinoma prostatico, gliomi, glioblastomi, melanomi e malattie mieloproliferative) e, naturalmente, la c-Kit tirosinchinasi. Il trattamento della LMC è stata la prima indicazione clinica approvata per imatinib mesilato. Inizialmente limitata ai casi di fallimento con IFN-  per resistenza o per intolleranza, è ora stata estesa, in considerazione degli spettacolari risultati e all’elevata tollerabilità, alla LMC di prima diagnosi (‘first-line’ therapy). Sistema intracellulare di trasduzione

Glivec – Il caso 0 Nell’aprile del 2001 viene pubblicato sul New England Journal Medicine il primo caso di GIST trattato con imatinib con eccellente esito. Il Glivec venne approvato nel 2001 negli USA dalla FDA (Food and Drug Administration), con una procedura di registrazione accelerata, che si concluse in poche settimane. L’iter registrativo accelerato, che rappresentò un record di velocità nel panorama delle terapie oncologiche, fu accettato perché il Glivec venne riconosciuto come farmaco salvavita, capostipite di una nuova era.

Risposta obiettiva 27,9% 53,7% 4,8% 13,6% Malattia stabile % pazienti 27,9% Risposta parziale 53,7% Non determinabile 4,8% Più della metà dei pazienti ha manifestato una risposta parziale (in media dopo 13 settimane dall’inizio del trattamento) e un ulteriore 28% ha presentato stabilità delle lesioni, risultato quest’ultimo affatto trascurabile considerando la rapida progressione che contraddistingue le fasi avanzate di malattia. L’efficacia dei 2 dosaggi risulta sostanzialmente simile. L’esecuzione della 18 FDG-PET si è dimostrata nel corso di questo studio un indicatore particolarmente attendibile della risposta tumorale oggettiva precoce. Progressione Glivec è l’unico efficace trattamento dei pazienti con GIST inoperabile e/o metastatico I risultati ottenuti non hanno precedenti in queste fasi di malattia, contrassegnati abitualmente da prognosi infausta a breve termine 13,6% Demetri GD et al, NEJM 2002; 347:472-480

The ErbB family and ligands Glial cell Growth Factor Neuregulins 1 NRG2 NRG3 NRG4 Heregulins G GF SM-DGF ARIA Tomoregulin EGF TGF Amphiregulin -cellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins Neuregulins Glial cell Growth Factor SM-DGF ARIA Unknown Cysteine-rich domains 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 Tyrosine kinase domain ErbB-2 Her2 neu ErbB-1 Her1 EGFR ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4

Herceptin® (trastuzumab): humanised anti-HER2 monoclonal antibody High affinity (Kd=0.1nM) and specificity 95% human, 5% murine decreased potential for immunogenicity

Shortened Median Survival Role of HER2 in Breast Cancer HER2/neu è iperespresso nel 25% dei casi di neoplasia della mammella . L’overespressione della proteina è correlata con la amplificazione del gene . HER2/neu oncogene amplification Shortened Median Survival HER2/neu overexpressing 3 years HER2/neu normal 6-7 years This slide shows the original report by Slamon 15 years ago about the relevance of HER2/neu gene amplification and HER2/neu protein overexpression in human breast cancer in terms of the prognostic indication of shorter survival. HER2 oncoprotein overexpression Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-182.

Trastuzumab: Studi di combinazione Disegno e Arruolamento Ca. Mammario Met. Positività HER2 2+/3+ N0 prec. CT per MBC Malattia misurabile KPS > 60% Pazienti eleggibili (n = 469) Nessuna prec. Antraciclina Prec. Antraciclina Trastuzumab + AC (n = 143) AC (n = 138) Trastuzumab + Paclitaxel (n = 92) Paclitaxel (n = 96) Slamon D et al. NEJM 2001

Risultati con Herceptin CT+HC CT TTP (mo) 7.4 4.6 p<.001 OR (%) 50 32 p<.001 Duration of responce (mo) 9.1 6.1 p<.001 Survival (mo) 25.1 20.3 p<.001

Neoadjuvant Adjuvant Metastatic 20

Studi clinici con Trastuzumab in adiuvante: differente tempo di inizio del Trastuzumab CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA ENDOCRINOTERAPIA BCIRG T + C ± H H BCIRG ACx4 T ± H H NSABP B-31 e NCCTG N9831 Analisi congiunta ACx4 P ± H H HERA Chemioterapia H FinHER TH/VHFEC * N9831 contiene un terzo gruppo di pazienti che ha ricevuto trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia per comparare gli effetti della terapia sequenziale rispetto alla terapia concomitante. AC: doxorubicina/ciclofosfamide; C: carboplatino, H: trastuzumab; P: paclitaxel; T: docetaxel V: Vinorelbina BCIRG: Breast Cancer International Researc Group. NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NCCTG: North Central Cancer Treatment Group HERA: Herceptin Adjuvant Trial FINHER: Finnish trial HER2

Trials con Trastuzumab in adiuvante: efficacia No Trastuzumab BCIRG 006 N = 3222 F-up med. 1,5 aa NSABP–B31 NCCTG N9831 N=3.351 Fu-up med. 2 aa HERA  N= 3.387 F-up med.= 1 aa HR FinHER TCH 0,61 ChemioH 0,58 TH o VH FEC 0,46 ACTH 0,49 ACPH 0,48 Inizio del trastuzumab Up-front Dopo 4 mesi Dopo 8 mesi AC: doxorubicina/ciclofosfamide; C: carboplatino o cisplatino, H: trastuzumab; P: paclitaxel; T: docetaxel Chemio : chemioterapia ( molte contenenti antracicline) FinHER: BCIRG: Breast Cancer International Researc Group. NSABP: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NCCTG: North Central Cancer Treatment Group HERA: Herceptin Adjuvant Trial

Indicazioni sottoposte a monitoraggio: n Indicazioni sottoposte a monitoraggio: n. 100/2006 Trattamento in fase iniziale: trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2- positivo dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile), «Herceptin» deve essere utilizzato soltanto in pazienti affette da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato. n. 467/2010 Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino e' indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.

The VEGF family and its receptors VEGF-A VEGF-B PlGF VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF receptor-2 VEGF receptor-1 VEGF receptor-3 P– – P – P P– – P P– P– – P P– – P P– – P Migration, permeability, DNA synthesis, survival Angiogenesis Lymphangiogenesi s Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

Meccanismi di inibizione del VEGF 1)Ligand sequestration: mAbs, soluble receptors (eg, bevacizumab) VEGF 2)Tyrosine kinase inhibition: TKIs (eg, Sunitinib, Sorafenib) 3)Receptor-blocking mAbs (eg, IMC-1121) p85 VEGFR ras PLC GRB2 SOS A variety of therapeutic strategies aimed at blocking VEGF or its receptor signaling system are currently being developed for the treatment of cancer The best studied approaches are the VEGF/VEGF-receptor blockade by monoclonal antibodies and the inhibition of receptor signaling by tyrosine kinase inhibitors Bevacizumab is a monoclonal antibody targeted against VEGF that has been well studied and was approved for the treatment of metastatic colorectal cancer in 2004 Endothelial cell migration Endothelial cell proliferation Vascular permeability Endothelial cell survival Transcription factor inhibition

Bevacizumab: Mechanism of Action Early effects Continued effects Regression Normalisation Inhibition Anticorpo Monoclonale diretto contro il Fattore Endoteliale Vascolare Circolante This slide summarises the proposed three-stage mechanism of action of bevacizumab. It has been proposed that anti-VEGF therapy exerts a ‘dynamic’ anti-angiogenic effect on tumour vasculature throughout the course of its use, with important effects observed early and continued later in treatment. Two early effects of anti-VEGF therapy include regression of existing tumour microvasculature and normalisation of remaining tumour vasculature. A third important effect of anti-VEGF therapy – inhibition of new tumour vasculature – may be considered a ‘continued effect’ because it may contribute to additional benefits observed over longer periods of time. Unlike an agent such as Herceptin, which targets receptors on the tumour cells, bevacizumab acts upon normal vascular endothelial cells. As VEGF is the key mediator of angiogenesis and this process is essential for the growth and metastasis of all tumours, bevacizumab has the potential to work against any tumour, regardless of phenotype. VEGF = vascular endothelial growth factor VEGF = vascular endothelial growth factor 26

Randomized Phase III Trial Design of IFL +/- Bevacizumab in First-Line MCRC Second-line chemotherapy alone IFL + placebo (n=411) PD Previously untreated MCRC (n=923) IFL + Bevacizumab (5 mg/kg, q2w) (n=402) Bevacizumab + second-line chemotherapy PD* 5-FU/LV + Bevacizumab† (5 mg/kg, q2w) (n=110) Bevacizumab + second-line chemotherapy PD* STOP Bevacizumab was assessed in a randomized, placebo-controlled phase III trial in patients with previously untreated MCRC.1 This trial originally contained 3 arms in order to assess the safety of Bevacizumab in combination with a regimen containing 5-FU 500 mg/m2 IV bolus, LV 20 mg/m2 IV bolus, and irinotecan 125 mg/m2 IV infusion (IFL; qw  4 wk q6w cycle).1 After a predetermined interim analysis confirmed the relative safety of the IFL regimen with Avastin, the 5-FU/LV arm of the trial was discontinued. Patients received Avastin (5 mg/kg) q2w.1 The primary endpoint of this trial was survival, with secondary endpoints including ORR and PFS.1 Some patients receiving first-line Bev went on to receive second-line Bev in combination with chemotherapy. No crossover was permitted in this trial.2 Primary endpoint: Survival *Patients receiving Bevacizumab could continue therapy past disease progression in combination with second-line therapy. †After a predetermined interim safety analysis determined the safety of IFL + Bevacizumab, the 5-FU/LV arm was discontinued. IFL = bolus irinotecan/5-FU/LV (Saltz regimen). Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. A placebo-controlled, randomized phase III clinical trial assessed the addition of Avastin to IFL chemotherapy to treat patients with first-line MCRC with a primary endpoint of survival. 1. Avastin™ (bevacizumab) PI. February 2004. 2. Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. 27

Phase III trial of IFL ± Bevacizumb (AVF2107g): survival Median survival IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Bevacizumab: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFL + Bevacizumab IFL + placebo Probability of survival 15.6 20.3 0 10 20 30 40 Time (months) CI = confidence interval; HR = hazard ratio Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 28

Bevacizumab nel ca del colo-retto

Studio di fase III con bevacizumab nel NSCLC (E4599): disegno CP x 6 PRO* NSCLC non squamoso in stadio IIIb/IV non pretrattato (n=667) CP x 6 + bevacizumab (15 mg/kg) ogni 3 settimane PRO Endpoint principale: sopravvivenza Endpoint secondario: tasso di risposta globale Bevacizumab (15 mg/kg) ev ogni 3 settimane Dopo la progressione della malattia i pazienti nel braccio CP + bevacizumab possono assumere bevacizumab in monoterapia L'E4599 è uno studio di fase III randomizzato condotto in pazienti non pretrattati con NSCLC avanzato (stadio IIIb/IV). Nello studio sono stati randomizzati 667 pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare ad istologia non squamosa in stadio IIIb o IV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatino AUC=6 giorno 1 ogni 3 settimane (PC, n=444) o lo stesso regime in combinazione con bevacizumab 15 mg/kg giorno 1 ogni 3 settimane (PCB, n=434). I pazienti nel gruppo PCB dopo 6 cicli di chemioterapia continuavano Avastin fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. *Il crossover non sarà consentito A.Sandler et al. ASCO 2005 30

Sopravvivenza libera da progressione in base al trattamento 6 mesi 12 mesi 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 PC PCB 32,6% 6,4% 55,0% 14,6% HR=0,62 (0,53, 0,72) p<0,0001 Probabilità Mediane: 4,5 vs 6,4 La sopravvivenza libera da progressione mediana (4,5 mesi vs. 6.4 mesi, p<0.0001) è stata superiore nel braccio di combinazione PCB. 0 6 12 18 24 30 36 Mesi HR = hazard ratio 31

Trial AVOREN Bevacizumab + IFN vs IFN Interferon alfa-2a 9 MU 3 times weekly for up to 52 weeks + Placebo every 2 weeks until disease progression Patients with metastatic clear cell RCC, status post nephrectomy (N = 638) Interferon alfa-2a 9 MU 3 times weekly for up to 52 weeks + Bevacizumab 10 mg/kg every 2 weeks until disease progression Primary endpoint OS (improvement from 13-17 months) Escudier B. et al. ASCO 2008 32

AVOREN : PFS Escudier, et al. Lancet 2007

Studio di fase III con bevacizumab in prima linea nel MBC (E2100) Paclitaxel PRO* MBC non pretrattato (n=685) Paclitaxel + bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane PRO Lo studio è rivolto a una popolazione meno pesantemente pretrattata rispetto allo studio AVF2119 Tra gli endpoint, il tempo alla progressione, il tasso di risposta globale e la sopravvivenza L'E2100 è uno studio in corso di fase III, in aperto, che valuta bevacizumab in associazione al paclitaxel come trattamento di prima linea nel MBC. Le pazienti reclutate in questo studio sono state pretrattate meno pesantemente rispetto a quelle dello studio AVF2119g. Complessivamente 685 pazienti saranno randomizzate a uno dei due bracci: 90 mg/m2 di paclitaxel da solo ogni settimana per 3 settimane seguito da 1 settimana senza trattamento oppure paclitaxel settimanalmente + 10 mg/kg di bevacizumab ogni 2 settimane. In questo studio non è consentito il crossover. Gli obiettivi sono rappresentati dal confronto del tempo alla progressione, del tasso di risposta globale e della sopravvivenza tra i due bracci. Miller KD. Clin Breast Cancer 2003;3:421–2 *Il crossover non sarà consentito 34

Sopravvivenza libera da progressione 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Paclitaxel + bevacizumab: 10,97 mesi Paclitaxel: 6,11 mesi Hazard ratio = 0,498 (0,401–0,618) Test log rank p<0,001 Quota di sopravvivenza libera da progressione ORR: 28,2 vs 14,2% La combinazione paclitaxel + bevacizumab ha significativamente incrementato il tasso di risposte (28.2% vs. 14.2%; p<0.0001) e la sopravvivenza libera da progressione (10.97 mesi vs. 6.11 mesi; HR=0.498, p<0.001) 6,11 10,97 10 20 30 Mesi 35

Avastin (Bevacizumab ) (Det.63/2005) Avastin in combinazione con 5-fluorouracile/acido folico endovena o 5- fluorouracile/acido folinico/irinotecan endovena e' indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma del colon e del retto metastatico. (Det.210/2008) Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine e' indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

FDA Decides Against Bevacizumab for Breast Cancer, Europe Differs December 16, 2010 European Medicines Agency (EMA) : in contrasto con la decisione Americana ; in Europa rimane l’appovazionone dell’uso di Bevacizumab in combinazione con Paclitaxel nel MBC The US Food and Drug Administration (FDA) Ha annunciato il primo passo della procedura per la rimozione dell’indicazione del Bevacizumab +Paclitaxel nel MBC sulla base dei risultati della OS negli Studi E2100;AVADO, RIBBON-1

Previously untreated NSCLC patients Gefitinib Superior to Carboplatin/ Paclitaxel as First-line Therapy in Pulmonary Adenocarcinoma Up to six 3-wk cycles Gefitinib 250 mg/day PO (n = 609) Previously untreated NSCLC patients (N = 1217) Paclitaxel 200 mg/m2 IV on Day 1 + Carboplatin AUC 5-6 mg/mL/min IV on Day 1 (n = 608) IPASS Study Design

Significato clinico dello stato mutazionale di EGFR Significant interaction between treatment and EGFR mutation status In EGFR mutation–positive subgroup, significantly longer PFS with gefitinib (HR: 0.48; 95% CI: 0.36-0.64; P < .001) In EGFR mutation–negative subgroup, significantly shorter PFS with gefitinib (HR: 2.85; 95% CI: 2.05-3.98; P < .001) EGFR Mutation Positive EGFR Mutation Negative 1.0 Events Gefitinib: 97 (73.5%) Pac/carbo: 111 (86.0%) 1.0 Events Gefitinib: 88 (96.7%) Pac/carbo: 70 (82.4%) 0.8 0.8 Probability of PFS 0.6 HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001) Probability of PFS 0.6 HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001) 0.4 0.4 Paclitaxel/ carboplatin Gefitinib 0.2 0.2 Paclitaxel/ carboplatin Gefitinib 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Mos Since Randomization Mos Since Randomization Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257. 39

si scoprono sempre nuovi mari...... solo quando si naviga! Un imperativo morale e materiale ci spinge ogni giorno alla ricerca di nuove strategie efficaci per la salute dei Nostri Pazienti Louis de Leon. Mistico spagnolo del’500