LE MUTAZIONI

Dal gene alla proteina Perdita di funzione

Cos’è una mutazione?

Un esempio di mutazione non patologica…

Mutazioni Cambi nella normale sequenza del DNA Origine: Sede: Spontanea (errori di replicazione o riparazione del DNA) Indotta (da agenti fisici o chimici) Sede: Germinali (ereditabili) Somatiche (non ereditabili)

Sede delle mutazioni Mutazioni “germinali” Mutazioni “somatiche” Colpiscono le cellule germinali (spermatozoi o ovocellule) Sono trasmissibili alla prole Mutazioni “somatiche” Colpiscono le cellule somatiche, ossia qualsiasi tipi di cellule del corpo escluse quelle germinali Non sono trasmissibili alla prole

In che modo una mutazione può modificare un fenotipo? I geni mutati possono andare incontro a due meccanismi: Perdita di funzione (assenza del prodotto proteico normale del gene) Acquisto di funzione (presenza di un nuovo prodotto proteico con funzioni diverse da quello originale)

Effetti delle mutazioni Mutazioni letali Provocano la morte del 100% dei portatori prima della pubertà Mutazioni subletali Portano a morte più del 50% (ma non il 100%) dei portatori prima della pubertà Mutazioni neutrali Non modificano la salute dell’individuo in senso negativo o positivo Mutazioni vantaggiose Sono favorevoli per la specie, aumentando la fitness riproduttiva dei portatori Una stessa mutazione può avere effetto diverso in base all’ambiente in cui il portatore vive

Il concetto di mutazione “vantaggiosa” Una mutazione si dice vantaggiosa quando aumenta le possibilità di sopravvivenza di un individuo in un determinato ambiente e ne migliora la capacità riproduttiva Solo attraverso la riproduzione una mutazione vantaggiosa può trasferirsi alla prole di un individuo e risultare favorevole per la specie

Le mutazioni e l’evoluzione Le mutazioni hanno permesso l’evoluzione della specie, attraverso la creazione di nuovi fenotipi capaci di aumentare le possibilità di sopravvivenza e di riproduzione degli individui mutanti Le diverse mutazioni sono risultate vantaggiose sempre in relazione all’ambiente in cui vivevano gli individui portatori

Mutazioni vantaggiose in base all’ambiente: l’esempio della talassemia La talassemia è una patologia autosomica recessiva che produce allo stato omozigote una grave forma di anemia. In tale condizione la mutazione è pertanto letale

La talassemia allo stato eterozigote Gli eterozigoti per la talassemia sono portatori sani, quindi non affetti dalla patologia Allo stato eterozigote, pertanto, la talassemia appare come una mutazione neutra

Talassemia e malaria La condizione di portatore sano di talassemia protegge dalla infezione malarica Nelle regioni italiane dove la malaria era endemica la condizione di eterozigote per talassemia ha rappresentato una mutazione vantaggiosa

Cosa può essere colpito da una mutazione? Una singola base del DNA (mutazioni puntiformi)

Tipi di mutazioni puntiformi Mutazioni “missenso”: produzione di un diverso aminoacido GAC->GAA = Asp->Glu Mutazioni “sinonime”: produzione di uno stesso aminoacido GGT->GGC = Ser->Ser Mutazioni “non senso”: formazione di un codone di stop TAT->TAA = Tyr->STOP

Mutazioni frameshift GAT CCG TAT CTG GTC GTA TCT… Asp Arg Tyr Leu Val Val Ser G/AT CCG TAT CTG GTC GTA TCT… ATC CGT ATC TGG TCG TAT CT… Ile Ala Ile Trp Ser Tyr …

Come agisce una mutazione puntiforme? Produzione di una proteina tronca (mutazione non-senso, formazione di un codone di stop) Produzione di una proteina di sequenza diversa da quella attesa (mutazioni frameshift, da scivolamento della cornice di lettura) Produzione di una proteina di struttura diversa da quella attesa (mutazione missenso, da cambio di un aminoacido importante per la struttura tridimensionale della proteina).

Le malattie autosomiche dominanti

Nanismo acondroplasico

Nanismo acondroplasico Trasmissione autosomica dominante a penetranza completa 7/8 dei casi risultati di nuove mutazioni Locus: 4p16 Gene: FGFR3 Mutazione: 90% dei casi transizione G-A nel nucleotide 1138 con cambio di una glicina in arginina

Meccanismi di azione delle mutazioni dominanti Un gene mutato, un gene normale Due possibili meccanismi: La mutazione forma un gene il cui prodotto va a bloccare quello del gene normale (effetto dominante negativo) La mutazione riduce della metà il prodotto normale della coppia di geni, e questa quantità non è sufficiente a svolgere le funzioni normali (aploinsufficienza)

Altre malattie a trasmissione autosomica dominante Ipercolesterolemia familiare (1/500) Rene policistico dell’adulto (1/1.000) Neurofibromatosi di tipo I (1/3.500) Distrofia Miotonica (1/10.000) Sindrome di Marfan (1/15.000) Corea di Huntington (1/20.000) Osteogenesi imperfetta tipo I (1/30.000)

Le malattie autosomiche recessive

Albinismo

Albinismo Trasmissione autosomica recessiva Locus: 11q14 Gene: TYR (Tirosinasi) Mutazioni: Almeno 40 diverse mutazioni

FIBROSI CISTICA

Fibrosi Cistica Trasmissione autosomica recessiva Incidenza degli affetti: 1/2500 Incidenza dei portatori sani: 1/25 Locus: 7q13 Gene: CFTR Oltre 400 mutazioni diverse, una delle quali (DeltaF508) responsabile del 70% dei casi.

Meccanismo di azione delle mutazioni recessive Tutte e due le copie di geni sono mutate Non vi è alcun tipo di prodotto proteico normale Negli eterozigoti, un solo allele è sufficiente a svolgere le funzioni richieste. Si ha quindi la condizione del portatore sano

Altre malattie autosomiche recessive Emocromatosi ereditaria (1/200-1/400) Anemia Falciforme (1/400-1/600 afroamericani) Sordità bilaterale (1/1.1700) Beta-Talassemia (1/4.000 meditarranei) Morbo di Tay- Sachs (1/3.000 ebrei ashkenazi) Atrofia Muscolare Spinale (1/6.000) Rene Policistico infantile (1/70.000)

Le malattie a trasmissione X-linked

Distrofia di Duchenne

Segno di Gower

DMD

Distrofia di Duchenne Trasmissione X-linked Incidenza: 1/7000 nati Locus: Xp21 Gene: distrofina (il più lungo gene umano conosciuto) Mutazioni: per il 68% delezioni intrageniche

Meccanismo di azione delle mutazioni X-linked recessive Si manifestano solo nei maschi in quanto le femmine possiedono una seconda copia normale del gene mutato sul secondo cromosoma X, e sono quindi portatrici; In particolari condizioni, la inattivazione dell’allele normale (“Lyonizzazione”) può provocare la manifestazione della patologia anche in una donna

Altre malattie a eredità X-linked Sindrome di Martin Bell (1/4000 maschi) Favismo (Deficit di G6PD) (1/10 afroamericani; 1/5-1/50 mediterranei) Emofilia A (1/10.000 maschi)

Test per la identificazione dei portatori sani Permettono di identificare i portatori sani di malattie autosomiche recessive o X-linked Esempi