PANCREATITE ACUTA DEFINIZIONE Processo infiammatorio acuto a carico del pancreas, con variabile coinvolgimento dei tessuti peripancreatici ed organi a distanza, caratterizzato: Sul piano morfologico da uno spettro di lesioni che vanno dal semplice edema interstiziale alla necrosi parenchimale Sul piano clinico da dolore e manifestazioni cliniche diverse, in stretta correlazione con l’entità del danno anatomico e da eventuali complicanze locali e sistemiche Sul piano evolutivo da completa restitutio ad integrum o da esiti anatomici e/o funzionali

PANCREATITE ACUTA Pancreatite acuta lieve Pancreatite acuta severa E’ caratterizzata da edema interstiziale e raramente focolai di necrosi microscopica. Può essere presente steatonecrosi peripancreatica. Ha decorso clinico favorevole, non presenta insufficienza d’organo nè complicanze locali, raramente progredisce in forma severa. Pancreatite acuta severa Nella maggior parte dei casi è di tipo necrotizzante. Si associa a insufficienza d’organo e/o complicanze locali quali necrosi, ascesso o pseudocisti. Richiede spesso terapia intensiva.

PANCREATITE ACUTA EPIDEMIOLOGIA Età di comparsa: 40-60 anni Rapporto M/F: 1:0.9 (etiologia biliare M/F 0.6:1) Incidenza: 5-6 nuovi casi/100.000 abitanti

Causes of Acute Pancreatitis Gallstone 30-70% Alcohol 30%

PANCREATITE ACUTA: PATOGENESI Ostruzione del dotto pancreatico (spasmo, edema, fibrosi papilla, per passaggio calcoli) Reflusso biliare nel dotto, lesione dell’epitelio, penetrazione nell’interstizio Reflusso duodenale (poco probabile) Attivazione intracellulare di enzimi proteolitici

PANCREATITE ACUTA: PATOGENESIA Alcool Meccanismo diretto: assorbito per via sistemica, metabolizzato ed escreto in elevate concentrazioni, può provocare spasmo di Oddi Meccanismo indiretto: alterazioni sul metabolismo lipidico, sulla secrezione enzimatica e sui livelli degli inibitori endogeni delle proteasi

PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS Intra-pancreatic enzyme activation Gallstones Auto-immune Hereditary Others Idiopathic

TRYPSINOGEN AND ACTIVE TRYPSIN TAP = Trypsinogen activating peptide PSTI = Pancreatis Secretory Trypsin Inhibitor

ACINAR CELL INJURY trypsin trypsinogen trypsin trypsin trypsin ACINAR LUMEN trypsin trypsinogen trypsin trypsin trypsin Phospholipase elastase

CONSEQUENCES OF TRYPSIN ACTIVATION trypsinogen trypsin i i i i Activation of other proteases Digestion of pancreatic tissue Triggering of inflammation i = PSTI, Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor

PANCREATITE ACUTA: PATOGENESI Attivazione enzimatica intrapancreatica Tripsinogeno Tripsina Proteolisi edema emorragia

PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS Intra-pancreatic enzyme activation Gallstones Alcohol Auto-immune Hereditary Others Idiopathic Intra-pancreatic inflammation

RECRUITMENT OF NEUTROPHILS AND MONOCYTES CAMs TNF IL1 M MCP-1 TNF IL 1 MIP-1α F IL- 8

PATHOPHYSIOLOGY OF ACUTE PANCREATITIS Systemic inflammatory Intra-pancreatic enzyme activation Gallstones Alcohol Auto-immune Hereditary Others Idiopathic Intra-pancreatic inflammation Systemic inflammatory response

Capillary leakage syndrome Microvascular thrombosis SWITCH FROM LOCAL TO SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE F F M IL 6 TNF IL 1 Capillary leakage syndrome Endothelial damage Microvascular thrombosis TNF IL 1 Circulatory system LIVER LUNG KIDNEY IL 6

ADULT RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME alveolus alveolus

MILD SEVERE

ACUTE PANCREATITIS SEVERE DISEASE NECROTIZING PANCREATITIS MILD INFECTED NECROSIS PANCREATIC ABSCESS SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE SYNDROME (SIRS) MULTIPLE ORGAN DYSFUNCTION SYNDROME (MODS) SHOCK ARDS RENAL FAILURE

PANCREATITE ACUTA Quadro clinico Dolore Sede: epigastrica-periombelicale con irradiazione agli ipocondri (a barra) e posteriormente al dorso e diffusione frequente ai fianchi (a cintura) Tipo: trafittivo, continuo poco sensibile agli antispastici Caratteristiche: posizione seduta con tronco flesso e ginocchia rialzate Nausea, vomito, distensione addominale Talora tachicardia, lieve iperpiressia

PANCREATITE ACUTA PATOGENESI DEL DOLORE 1) Distensione acuta della capsula pancreatica 2) Irrritazione terminazioni nervose simpatiche intra- parenchimali e liberazione locale di sostanze algogene 3) Infiltrazione del plesso celiaco da parte di essudato contenente enzimi attivati 4) Distensione dei dotti pancreatici e del coledoco intrapancreatico 5) Ileo paralitico 6) Peritonite chimica

PANCREATITE ACUTA SEVERA COMPLICANZE LOCALI Pseudocisti: colliquazione a focolai necrotici o a organizzazione delle raccolte peripancreatiche circoscritte da una pseudoparete di tipo infiammatorio Ascite pancreatica: comunicazioni tra sistema duttale e cavità peritoneale o da rottura pseudocisti in peritoneo Ittero ostruttivo: compressione flogistica del coledoco intrapancreatico

Effetti Sistemici Attivazione Intrapancreatica degli Enzimi (I) Effetti Cause Ipovolemia, shock ipovolemico Aumento della permeabilità capillare, vasodilatazione - attivazione Kallicreina con formazione bradichinine - formazione perossidi - fenomeni ipossici cellulari - attivazione elastasi con distruzione vasi sanguigni Chemiotassi leucocitaria Attivazione della cascata del complemento (i leucociti liberano enzimi:elastasi, fosfolipasi A2, leucotrieni ecc.) Alterazioni metaboliche - Ipocalcemia: precipitazione Ca per formazione saponi, ed elettrolitiche complessi calcio-acidi grassi liberi –albumina traslocazione intracellulare del Ca, alterazioni ormonali - Iperglicemia, ipoglicemia, chetoacidosi diabetica Insufficienza cardio-metabolica - Ipovolemia - Deficit primitivo di pompa (ipomagnesemia, effetto inotropo negativo delle chinine, probabile fattore depressione miocardio

Effetti Sistemici Attivazione Intrapancreatica degli Enzimi (II) Effetti Cause Insufficienza renale - Ridotta perfusione, CID, compressione meccanica Insuf. respiratoria acuta (ARS) - Lesione del surfactante lipidico(att. Fosfolipasi A2) Versamento pleurico - Inibizione interstiziale da iponchia CID - Interazione enzimi pancreatici con i fattori di coagulazione e della trombolisi Emorragie digestive - Lesioni mucose acute da stress - Rottura di varici esofagee da ipertensione portale per trombosi vena porta o splenica

PANCREATITE ACUTA SEVERA: Indice di Gravità RANSON SCORING SYSTEM Al momento del ricovero A 48 ore dal ricovero Età >55 anni* HT - 10% >70 anni BUN 20 mg GB >16.000 mm3 Ca < 8 mg% Glicemia >200 mg% PAO2 < 60 mmHg LDH > 400 UI/L DB > - 4mEq/L S-ALT > 250 UI/L Sequestro liquidi > 4L 0-2 punti: pancreatite lieve (letalità 1%) 3-5 punti: Pancreatite media (letalità 30%9) 6-11 punti: pancreatite grave (letalità fino al 100%)

< GLASGOW SCORING SYSTEM ( prediction of severity in acute pancreatitis ) 1. AGE……………………………………………………….> 55 years 2. WHITE BLOOD CELL COUNT………………………..> 15 x 109/ L 3. GLUCOSE……………………………………………….> 10 mmol/ L 4. UREA…………………………………………………….> 16 mmol/ L 5. PaO2……………………………………………………...< 60 mm Hg 6. CALCIUM………………………………………………..< 2 mmol/ L 7. ALBUMIN………………………………………………..< 32 g/ L 8. LACTATE DEHYDROGENASE……………………...> 600 U ) L 9. ASPARTATE/ALANINE AMINOTRANSFERARE…..>100 U / L 3 CRITERIA = M ILD DISEASE <

APACHE III SCORING SYSTEM Temperatura Pressione arteriosa media Frequenza cardiaca Frequenza respiratoria Ossigenazione pH arterioso Sodio e potassio sierico Glicemia Creatininemia BUN Leucociti ematocrito albumina Bilirubina Fattori addizionali: Età, pregressa insufficienza d’organo, Immunosoppressione, pregressi interventi chirurgici

DIAGNOSIS OF ACUTE PANCREATITIS SEVERITY STRATIFICATION PREDICTED MILD DISEASE PREDICTED SEVERE DISEASE MANAGEMENT ON WARD MANAGEMENT ON I. T. U. Treatment of aetiological factors Monitor for complications Management of complications

PANCREATITE ACUTA Diagnosi Quadro clinico Es. laboratorio (iperamilasemia - lipasemia) Rx diretto dell’addome Ecotomografia TAC

PANCREATITE ACUTA Esame obiettivo Addome disteso, con dolorabilità alla palpazione Ipoperistaltismo con reazione di difesa Tumefazione addominale palpabile Ascite, versamento pleurico Ittero Manifestazioni cutanee, segno di Cullen, segno di Grey-Turner Noduli sottocutanei

TIME-COURSE OF PANCREATITIS PROGRESSION 0 - 24 hrs 24 - 48 hrs 48 -72 hrs 72 - 96 hrs INTERVENTIONAL WINDOW Organ Dysfunction (MODS) A. P. CYTOKINE PRODUCTION (SIRS)

POTENTIAL PREDICTIVE SEVERITY MARKERS PANCREATIC PRODUCTS Amylase ………………… ..0 Lipase…………………… .. 0 TAP ……………………… + + + CYTOKINES IL 6 ……………………… + + + IL 8 ……………………… + + + IL 1 ………………………. + TNF ……………………… ? OTHERS PCR ………………………+ + +

PANCREATITE ACUTA Principi di terapia 1) Sedare il dolore 2) Bloccare l’azione degli enzimi pancreatici e contrastare l’effetto sistemico dei mediatori dell’infiammazione 3) Rimpiazzare le perdite caloriche ed elettrolitiche 4) Prevenire e trattare le complicanze locali e sistemiche

pulse nasogastic tube blood pressure analgesia urine output MANAGEMENT OF M I LD ACUTE PANCREATITIS GENERAL MANAGEMENT MONITORING OF : temperature pulse blood pressure urine output renal function ions blood gas SUPPORTIVE CARE : intravenous line nasogastic tube analgesia par. alimentation

MANAGEMENT OF SEVERE ACUTE PANCREATITIS SUPPORTIVE CARE : intravenous line atrial catheter nasogastic tube analgesia par. alimentation endotracheal intubation mechanical ventilation Hypovolemic shock Renal failure: - prerenal - ac.tub.necrosis - cortical necrosis Respiratory failure Metabolic changes: - hypocalcemia - hyperglicemia Hemorrhage Infection DRUG THERAPIES : Isotonic solutions Albumin Dopamine (3-5 ug/Kg/min) Antibiotic therapy

MANAGEMENT OF M I LD ACUTE PANCREATITIS Not required routinely Cephalosporins Imipenem ANTIBIOTICS “ SPECIF IC ” TREATMENT H2 blockers aprotinin (?) somatostatin (?) gabexate

Fine Lezione

Etiopatogenesi della pancreatite acuta Meccanismo Causa Ostruttivo litiasi biliare, pancreas divisum, diverticoli periampollari ipertensione sfintere di oddi, neoplasie Tossico alcool etilico, veleno di scorpione insetticidi organofosforici. Farmaci estrogeni, azatioprina, tetracicline, sulfonamine, tiazidici, eritromicina, metriodinazolo, furosamide, ranitidina Metabolico Ipercalcemia, ipertrigliceridemia, iperlipoproteinemie familiari Infettivo Virale (epatite A-B-C, Cytomegalovirus Epstein-Barr ecc) batteriche ( salmonella, micoplasma, micobacteri ecc) Traumatico traumi, ERCP Vascolare ischemia (ipoperfusione post-chirurgica), embolie, vasculiiti Varie ulcere penetranti, m. di Crohn

Ipotesi formulabili Dati a favore Dati dubbi Litiasica colecistolitiasi assenza di calcoli in coledoco; non dilatazione delle vie biliari, non possibile una correlazione tra aumento indici di colestasi e pancreatite Possibile meccanismo Evidenze Ischemica ipoperfusione microcircolo cliniche: alta prevalenza di p.a . dopo interventi di cardiochirurgia o aneurisma aorta addominale sperimentali: p.a. indotte da occlusione delle arteriole pancreatiche (Popper ‘48) o da iniezione di particelle inerte con diametro decrescente a livello del micro- circolo (Pfeffer ‘62)

Pancreas

I° Quesito: la paziente ha avuto una pancreatite acuta? Definizione di pancreatite acuta: processo infiammatorio acuto, a varia etiologia, caratterizzato anatomopatologicamente da edema, steatonecrosi o necrosi emorragica e, clinicamente, da dolore addominale accompagnato da elevazione degli enzimi pancreatici sierici, con tendenza alla guarigione se la causa viene eliminata. Criteri diagnostici: 1) aumento plasmatico degli enzimi pancreatici maggiore di 2.5 volte il limite superiore del range di normalità 2) evidenza morfologica di pancreatite acuta: aumento di volume del pancreas con diametro AP> 3 cm., dilatazione del dotto > 2 cm., versamento peripancreatico, ridotta ecogenicità o densita Dati disponibili del paziente Epigastralgia di recente insorgenza Amilasi > 1000, Lipasi >2500, TAC: ingrandimento della testa del pancreas, riduzione densità, versamento fascia pararenale anteriore

II° Quesito: quale è stata la gravità della pancreatite acuta? CRITERI DI RANSON* PAZIENTE ETA’ (>55) 50 G.B. (>16000) 85.000 GLICEMIA (>200) 130 LDH (>350) 2.500 AST. (>250) 350 (valori in rispetto ai precedenti >2000)

III° Quesito: quale è stata la causa della p.a.? Meccanismo Causa Ostruttivo litiasi biliare, pancreas divisum, diverticoli periampollari ipertensione sfintere di oddi, neoplasie Tossico alcool etilico, veleno di scorpione, insetticidi organofosforici Farmaci estrogeni, azatioprina, tetracicline, sulfonamine, tiazidici, eritromicina, metrodinazolo, furosemide, ranitidina, steroidi Metabolico Ipercalcemia, ipertrigliceridemia, iperlipoproteinemie familiari Infettivo virale (epatite A-B-C, Cytomegalovirus Epstein-Barr ecc) batteriche ( salmonella, micoplasma, micobacteri ecc) Traumatico traumi, ERCP Vascolare ischemia (ipoperfusione post-chirurgica), embolie, vasculiti Varie ulcera peptica penetrante, m. di Crohn, ecc

LOCAL PRO-INFLAMMATORY PATHWAYS IN PANCREATITIS MCP 1 IL 8 M M M M TNF IL 1 M IL 6 Acute phase proteins: PCR others LIVER

neutrophil PAF-R Endothelial cell TNF IL 1 ICAM-1 PAF PLT

PRO-INFLAMMATORY AND ANTI-INFLAMMATORY DRUG-TARGETABLE PATHWAYS MCP 1 IL 8 M IL 10 sTNR R IL 1 Ra M M TNF IL 1 M IL 6 Acute phase proteins: PCR others LIVER

MOLECULAR TARGETS FOR FUTURE APPROACHES TO ACUTE PANCREATITIS S I R S M O D S ANTI - INFLAMMATORY SYSTEMS Interleukin 10 Interleukin 1 R antagonist TNF- decoy receptors PRO - INFLAMMATORY SYSTEMS Tumor necrosis factor Interleukin 1

PANCREATITE ACUTA SEVERA COMPLICANZE MANIFESTAZIONI CLINICHE Cardiovascolari ipovolemia ipotensione, shock insufficienza miocardica alterazioni EEG Polmonari versamento pleurico insufficienza respiratoria atelettasie polmonite da shock ARDS Renali alterazioni perfusione renale oliguria, insufficienza necrosi tubulare acuta renale Ematologiche Discoagulopatia - CID Insuf. Epatica, renale, respiratoria

PANCREATITE ACUTA SEVERA COMPLICANZE SISTEMICHE MANIFESTAZIONI CLINICHE Metaboliche Encefalopatia pancreatica sindromi neuropsichiatriche Iperglicemia chetoacidosi metabolica (rara) Ipocalcemia tetania Acidosi metabolica iperventilazione (respiro di Kusmaul) Gastrointestinali Gastriti erosive-emorragiche ematemesi e melena Cutanee Necrosi lipidica noduli eritematosi

MANAGEMENT OF SEVERE ACUTE PANCREATITIS Hypovolemic shock Renal failure: - prerenal - ac.tub.necrosis - cortical necrosis Respiratory failure Metabolic changes: - hypocalcemia - hyperglicemia Hemorrhage Infection MONITORING OF : temperature pulse blood pressure urine output blood gas renal function ions