Quando e come fare il test di scatenamento: nuove prospettive nelle allergie alimentari IgE e non-IgE mediate Iride Dello Iacono Unità Operativa di Pediatria ed Allergologia Ospedale Fatebenefratelli Benevento

La storia di Gaya Gaya, allattata esclusivamente al seno materno Lieve Dermatite Atopica del volto, risoltasi con trattamento locale Svezzamento a 5 mesi con brodo vegetale, pastina, carne, parmigiano e frutta Ad 8 mesi 1a introduzione di emulsione d’uovo battuto e versato nel brodo bollente; assunzione di 2-3 cucchiaini. Dopo 10 minuti orticaria generalizzata con intenso prurito ed irrequietezza, rinocongiuntivite, vomito, difficoltà respiratoria, seguiti da ipotonia, sonnolenza e torpore, il tutto risoltosi nel giro di un’ora.

Diagnosi Allergologica Iter diagnostico Test di provocazione Dieta di eliminazione diagnostica IgE s SPT Esame obiettivo Anamnesi accurata 3

Patient’s clinical history and examination Diagnosis Patient’s clinical history and examination Both a detailed medical history and a physical examination are needed to diagnose IgE-mediated, non–IgE-mediated, or mixed IgE- and non–IgE-mediated food allergy. The medical history should capture: the possible causal food or foods, form or forms in which ingested (raw, semicooked, cooked, or baked), quantity ingested, time course of reactions, nature of reactions, ancillary factors, such as exercise or ingestion of aspirin or alcohol. Food allergy: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96(suppl 2):S1-68.

RdM: PATIENT’S CLINICAL HISTORY IgE-mediated reactions The clinical presentation of food allergy involves a large spectrum of symptoms IgE-mediated reactions IgE-mediated symptoms develop within minutes to 1 to 2 hours of ingesting the food.

Specific food-induced allergic conditios Anaphylaxis Specific food-induced allergic conditios

IgE-mediated reactions Test di provocazione Dieta di eliminazione diagnostica IgE s SPT Esame obiettivo Anamnesi accurata 8

La storia di Gaya - SPT T.Uovo (estratto) : 4 mm - SPT A.Uovo (estratto) : 7 mm - Prick by Prick emulsione d’uovo crudo: 7 mm - Prick by Prick uovo cotto (sodo, bollito per 10’): 4 mm - IgEs T.Uovo: 2,3 KUA/L - IgEs A.Uovo: 7 KUA/L VPN ALTO > 95%

Dieta di eliminazione diagnostica Test di provocazione Dieta di eliminazione diagnostica IgE s SPT Esame obiettivo Anamnesi accurata 10

Alimento sospetto The duration of the avoidance should be no longer than necessary to achieve a significant relief of symptoms, usually 2–4 weeks for IgE-mediated symptoms and longer for non-IgE ones [e.g., up to 6 weeks for eosinophilic esophagitis (EoE)].

Diagnosi Allergologica Iter diagnostico Test di provocazione Dieta di eliminazione diagnostica IgE s SPT Esame obiettivo Anamnesi accurata 12

ECCEZIONE: ANAFILASSI Novak-Wegrzyn A. et al, J Allergy Clin immunol 2009; 124: s 365-83 Summary Statement 36: …..when the history indicates that infants or children have experienced hypotensive episodes or multiple reactions to the same food, a diagnosis can be based on a convincing history and absence of symptoms when the causative food is eliminated from the diet.

SENSIBILIZZAZIONE ALLERGICA NON EQUIVALE AD ALLERGIA E’ allergico o no? SENSIBILIZZAZIONE ALLERGICA NON EQUIVALE AD ALLERGIA SENSIBILIZZAZIONE NON EQUIVALE AD ALLERGIA

LA RICERCA DELLA SENSIBILIZZAZIONE IN VIVO (SPT) O IN VITRO (IgEs) IN ASSENZA DI UNA STORIA CLINICA “SUGGESTIVA” CI FA CORRERE IL RISCHIO DI “INCARTARCI”

PERO’ CI SONO ………..

Allergol Immunopathol (Madr). 2014;42(2):96---101 BACKGROUND: Studies have reported that children with atopic dermatitis (AD) have a high risk of adverse reactions at first egg ingestion. METHODS: We enrolled 79 children with AD retrospectively and 45 children without AD (control group) prospectively, who had never eaten egg. All children underwent skin prick tests (SPT) with commercial extracts and prick by prick with natural food (raw and boiled egg). Oral food challenge (OFC) was performed in SPT positive patients.

Allergol Immunopathol (Madr). 2014;42(2):96---101 CONCLUSION: A child with AD has a RR of sensitisation to egg six times higher than a child without AD, before the first known ingestion. We propose to test sensitisation to egg in every child with AD who has never eaten egg, and to perform OFC in those with positive SPT in hospital setting.

NON EFFETTUARE SKIN PRICK TEST VERSO ALIMENTI CHE IL BAMBINO ASSUME SENZA ALCUN PROBLEMA

LA SINDROME DA LTP

P A N L E R G I LTP (non specific Lipid Trasfer Protein) PR 10–protein, Bet v1 homologue P A N L E R G I CCD (Cross-rective carbohydrate determinants ) Vicillin Seed Storage Protein 2-s albumin Seed Storage Protein 11-s globulin Seed Storage Protein Serum albumin Parvalbumin Profilin Tropomyosin

CROSS-REATTIVITA’ TRA LTPs

IL CASO DI GIULIA Giulia, di anni 5, mentre gioca all’aria aperta, presenta improvvisamente orticaria-angioedema generalizzato, tosse rauca, pallore ed accasciamento. Qualche minuto prima aveva fatto la merenda sul prato ed aveva mangiato una mela, frutto che, peraltro, aveva sempre ingerito

I sintomi presentati da Giulia fanno propendere per una ANAFILASSI IL CASO DI GIULIA I sintomi presentati da Giulia fanno propendere per una ANAFILASSI

IL CASO DI GIULIA Giulia, per la prima volta, quel giorno aveva mangiato la mela con la buccia

IL CASO DI GIULIA Si eseguono Skin Prick Test per alimenti: Mela : 5 x 6 mm Pesca: 6 x 6 mm Profillina: negativa

IL CASO DI GIULIA Si eseguono Prick by Prick: Mela (buccia): 6 x 7 mm Mela (polpa): 3 mm Mela cotta (buccia): 5 x 5 mm Mela cotta (polpa): negativa Succo di frutta mela: 5 x 5 mm

IL CASO DI GIULIA BIOLOGIA MOLECOLARE GIULIA HA PRESENTATO UNA ANAFILASSI DA LTP: SENSIBILIZZAZIONE PRIMARIA BIOLOGIA MOLECOLARE Mal d1 (Bet v1-like) : negativa Mal d3 (LTP): 10 KUA/l Pru p1 (Bet v1-like pesca) : negativo Pru p3 (LTP): 8 KUA/l Pru p4 (Profillina Pesca) : negativa

Le possiamo consentire la mela sbucciata? IL CASO DI GIULIA NEL DUBBIO TPO Le possiamo consentire la mela sbucciata?

IL CASO DI GIULIA Dobbiamo evitare altra frutta fresca e secca e vegetali che contengono LTPs potenzialmente cross-reattive?

IL RISCHIO DI SBAGLIARE E’ ELEVATO

MESSAGGI PRATICI Iter consigliato: * Identificare l’alimento responsabile dei sintomi * Fare una lista, più o meno completa, degli alimenti potenzialmente cross-reattivi

MESSAGGI PRATICI * Lasciare nella dieta del bambino gli alimenti potenzialmente cross-reattivi, ma che assume abitualmente senza presentare alcun sintomo * Effettuare SPT o PbP per gli alimenti cross-reattivi di cui non si ha notizia di una tolleranza da parte del bambino dopo l’evento critico

MESSAGGI PRATICI * Consentire la libera introduzione, a domicilio, degli alimenti potenzialmente cross-reattivi, ma con SPT e/o PbP negativi? * Effettuare un Test di Provocazione Orale per gli alimenti il cui SPT e/o PbP risultasse positivo e che in accordo con la famiglia e con il bambino si ritenga indispensabile introdurre nella dieta

MESSAGGI PRATICI Evitare, in ogni caso, diete incongrue, basandosi esclusivamente sul dato della possibile CROSS-REATTIVITA’ tra gli alimenti

NON ESISTE SOLO IL BIANCO ED IL NERO TOLLERANTI ALLERGICI

MA……………….. TOLLERANTI PARZIALI

Summary Statement 89. The key to the management of patients with food allergy is avoidance of foods known to have or suspected of having caused a reaction. (F) Patients should make every effort to avoid foods to which they have previously had a reaction. After a correct diagnosis of food allergy has been confirmed, complete avoidance of the implicated food(s) is the only proven form of prophylactic management currently available.

Ciascun muffin e waffle contenevano 1 Ciascun muffin e waffle contenevano 1.3 gr di proteine del latte (circa 40 ml) . Il TPO consisteva nella somministrazione di 1 muffin e 1 waffle (2.6 gr) 500°F 3’ 350°F 30’ età media di 7,5 anni (range 2.1 – 17.3)

Heated milk–tolerant subjects had significantly smaller SPT mean wheal diameters and significantly greater casein-IgG4 concentrations at 3 months compared with baseline

Heather Lemon-Mulè et al Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg JACI 2008 25 no TPO “regolare” per IgE altamente predittive (14) o storia convincente recente (7) o rifiuto (4) 64/91 (70%) allergici all’ uovo (dubbio sui 25 di cui sopra) hanno tollerato l’ uovo molto cotto

Heather Lemon-Mulè et al Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg JACI 2008 La regolare ingestione di uovo cotto era associata con la riduzione del diametro medio degli SPT verso il bianco d’uovo ed aumentati livelli di IgG4 verso l’ovalbumina e l’ovomucoide, statisticamente significativi solo a 3 mesi La conclusione degli AA è che sia possibile che l’ingestione di uovo cotto, in dosi gradualmente crescenti, possa influenzare la storia naturale dell’allergia all’uovo.

Conclusioni degli Autori J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128(1):125-131.e2. Epub 2011 May 23 Conclusioni degli Autori

Matrix effect Protein interactions with other ingredients such as other proteins, fats and sugars in processed foods are also important, in general resulting in decreased availability of protein for interaction with the immune system. Heating of β-lactoglobulin results in the formation of intermolecular disulfide bonds and subsequent binding to other food proteins, making β-lactoglobulin less allergenic

High temperature reduces allergenicity, presumably by altering the conformation of heat-labile proteins that results in loss of conformational epitopes In cow’s milk, the caseins and serum albumin have higher heat stability than the whey proteins, alfa-lactalbumin, beta-lactoglobulin, and lactoferrin Casein bands were preserved in the SDS-PAGE gel even after 120 min of boiling at 100 °C

The appropriate elimination diet must be tailored to each patient The appropriate elimination diet must be tailored to each patient. The clinician should recognize that a proper diet can vary from regular exposure to some modified proteins (eg, a baked egg– or baked milk–tolerant patient) to strict avoidance of allergen. Although a strict avoidance diet of all allergic foods is typically recommended, recent studies indicate that regular exposure of heat-modified egg and milk protein in allergic patients is not only well tolerated in up to 70% of allergic patients but might be clinically beneficial.

Basics of Management of Food Allergy Minimal elimination diet Minimal food elimination based on the correct identification of the causative allergen with the aim of “eating” is fundamental. (1) Elimination of causative foods: Even foods to be generally considered as highly allergenic should not be eliminated for prevention of development of food allergy. (2) Reduction in allergenicity by cooking or processing: Instruct elimination level in accordance with patient’s tolerance. For example, while raw foods may cause symptoms, sufficiently heated or processed foods may not cause symptoms. (3) Use of hypo-allergenic foods: In infants with cow’s milk allergy in whom breast milk is not sufficient, a formula free of cow’s milk allergens is essential.

UN TPO TAGLIATO SU MISURA

dose achieved should approximate that of an Du Toit G, Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 309-319 The top challenge dose achieved should approximate that of an age-appropriate portion of the food

Allergy 69 (2014) 1008–1025 © 2014

CAMBIAMENTO DI ROTTA…………………

Allergology International 65 (2016) 135e140 CAMBIAMENTO DI ROTTA………………… 3 ml di latte cotto Allergology International 65 (2016) 135e140 Utilizing an OFC or OIT with a low dose as the target volume could be a novel approach for accelerating the tolerance to causative foods.

PAI 2016

J ALLERGY CLIN IMMUNOL APRIL 2017

FPIES: SOTTOTIPI

FPIES ACUTA E CRONICA: DIAGNOSI

La storia di Michele Michele è un bambino che ha ricevuto diagnosi di Intolleranza alle proteine del LV in altro ospedale a causa di frequenti rigurgiti, a volte vomito, diarrea e scarsa crescita. Dopo 2 mesi di continui cambi di formule e terapia con inibitori di pompa per sospetta MRGE, veniva messo a dieta, dapprima con idrolisato di caseina, con piccolo beneficio sintomatologico e poi con miscela di aminoacidi. Lo conosco a quattro mesi di età (la dieta la effettua da 2 mesi); è estremamente distrofico, ha presentato, dalla nascita un aumento totale di 450 g, di cui solo 120 da quando è a dieta ma è vivace e, dal punto di vista neuropsichico, molto attivo.

La storia di Michele Confermo si possa trattare di una FPIES cronica, ma non mi spiego perchè Michele non sia cresciuto a dieta priva di LV. Lo studio in DH; non trovo nulla che mi orienti in altro senso. Ridò l'idrolisato di caseina (tolgo la miscela di aminoacidi anche per motivi economici) ed aspetto ancora 2 settimane (la mamma mi dice che il bambino mangia regolarmente tutte le poppate e che non ha più sintomi da quando ha sospeso la formula). Dopo 14 giorni lo trovo aumentato di soli 30 g. Penso che non può essere una FPIES.

La storia di Michele Effettuo un TPO DIAGNOSTICO: FPIES acuta dopo 2 ore dall’ultima dose Michele ha una FPIES cronica che è classicamente "girata" in acuto. Impiegherà ancora 2 mesi per ottenere una ripresa ponderale

FPIES ACUTA E CRONICA: TPO Although some protocols provide the entire dose in a single portion, the current consensus is to administer the challenge food at a dose of 0.06 to 0.6 g, usually 0.3 g of the food protein per kilogram of body weight, in 3 equal doses over 30 minutes. It is generally recommended not to exceed a total of 3 g of protein or 10 g of total food (100 mL of liquid) for an initial feeding (which aims to approximate a serving size) and observe the patient for 4 to 6 hours. Lower starting doses, longer observation periods between doses, or both should be considered in patients with a history of severe reactions.

FPIES ACUTA E CRONICA: TPO

FPIES CRONICA RICORDARE CHE LA FPIES CRONICA NON GUARITA, DURANTE IL TPO, “GIRA IN ACUTO”. QUESTO ELEMENTO E’ MOLTO IMPORTANTE QUALORA LA DIAGNOSI DI ENTEROCOLITE ALLERGICA NON SIA STATA POSTA E SI TENTI LA REINTRODUZIONE “AT HOME”

La decisione se procedere o meno ad un TPO è complessa e può essere influenzata da vari fattori il TPO deve essere eseguito da personale esperto nella esecuzione e quindi in grado di riconoscere e trattare l’anafilassi e in un ambiente medico attrezzato con tutti i farmaci e i presidi necessari.

GOLD STANDARD IN DBPCFC Iter diagnostico Test di provocazione GOLD STANDARD IN DBPCFC Dieta di eliminazione diagnostica IgE s SPT Esame obiettivo Anamnesi accurata 65

GRAZIE 66