La Terapia della Dispepsia Bibbiena 20-02-2010 Dr. Stefano Gambineri

Riferimenti Fisiopatologici 1)Fattori irritativi della Mucosa EGD 2)Alterazioni della motilità del tratto digerente prossimale 3)Fattori psicogeni 4)Allergie alimentari 5)Alterazioni delle funzionalità biliare 2

Fattori irritativi della mucosa EGD Inappropriata secrezione acida ( Risposta anomala a stress?) Ipersensibiltà della mucosa gastrica all’ acido Infezione da HP ( Fase prelesionale ) Flogosi virale delle terminazioni nervose afferenti ( Fase prelesionale )

Alterazioni della motilità del tratto digerente prossimale Attività contrattile ( Esofago, antro gastrico, tenue ) Attività tonica ( Fondo gastrico , tenue ) Svuotamento gastrico

Fattori psicogeni Reazioni di conversione ( Alterata risposta a stress ) Aumentata percezione delle normali funzioni del tratto digerente

Allergie Alimentari

Alterazioni della funzionalità biliare Composizione della bile Motilità delle VB

Quale terapia La indeterminatezza dei meccanismi fisiopatogenetici costringe ad una gestione prev. sintomatica e non completamente soddisfacente Circa il 30% dei paz. affetti da dispepsia funzionale presenta anche S. del Colon Irritabile e/o RGE sintomatico determinando un complesso quadro di sovrapposizione fra le 3 sindromi

Comunque bisogna dare una risposta al paziente In Italia nel 96 % dei casi vi è una prescrizione terapeutica Si rileva una scarsa adesione alle norme Dietetico-comportamentali

Norme dietetico-comportamentali Effettuare pasti piccoli, ipocalorici e frequenti Masticare accuratamente i cibi solidi Ridurre gli eventi stressanti ambientali o migliorarne la percezione, soprattutto durante il periodo postprandiale Limitare l’ assunzione di fibre alimentari e di grassi se i sintomi prevalenti sono ripienezza post-prandiale, nausea, inappetenza Limitare o eliminare l’ assunzione di Alcool, caffè, tè, spremute di agrumi, brodo di carne e latte se il sintomo prevalente è il dolore o la pirosi gastrica

TUTTAVIA E’ EVIDENTE CHE LA DISPEPSIA NON E’ LEGATA AL TIPO DI ALIMENTAZIONE MA PIUTTOSTO A COME E’ , FUNZIONALMENTE, L’ APPARATO DIGERENTE NEL MOMENTO IN CUI SI INTRODUCE QUEL TIPO DI ALIMENTO

La Terapia Farmacologica della Dispepsia Funzionale è Empirica, basata sul sintomo prevalente I Farmaci : Procinetici Prove di efficacia in Letteratura Antispastici Antispastici+ ansiolitici Antidopaminergici Prove di efficacia in Letteratura Neurolettici Prove di efficacia in Letteratura Acido Ursodesossicolico Eritromicina ( ? ) Dimeticone Agonisti delle Encefaline Amitriptilina Antiacidi Prove di efficacia in Letteratura Antiulcera ( Anti H2 ; PPI ) Prove di efficacia in Letteratura

Procinetici Clebopride ( Motilex ) - Cisapride ( Cipril, Alimix, Prepulsid )– Aumentano la motilità dell’ intero tratto GI facilitando il rilascio di Ach dalle terminazioni nervose del plesso mioenterico ( Di Meissner e Auerbach ) attraverso un meccanismo agonista sui recettori 5-HT4 Serotoninergici

Antispastici N-butilbromuro di Joscina ( Buscopan ) Otilonio di Bromuro ( Spasmomen ) Maleato di Trimebutina ( Debridat ) Riducono l’ ipertono della parete viscerale

Antispastici + Ansiolitici Otilonio Bromuro+Diazepam ( Spasmomen Somatico Clidinio Bromuro+Clordiazepossido ( Librax ) Ottatoprina-metilbromuro+Diazepam ( Valpinax ) Trimebutina maleato+Medazepam ( Debrum ) Propantelina bromuro+Bromazepam ( Lexil ) Agiscono anche sulla componente “ somatizzazione “

Antidopaminergici Metoclopramide ( Plasil ) Domperidone ( Peridon, Motilium ) Antagonizzano i Neurotrasmettitori ad azione inibitoria agendo sui recettori D2 dei neuroni motori mioenterici; la Metoclopramide inoltre esercita anche una azione attivante sui recettori 5-HT4 Serotoninergici degli stessi neuroni ; inoltre agiscono sulla CTZ ( Zona chemocettrice del vomito a livello del SNC ++Metoclopramide )

Neurolettici Levosulpiride ( Levobren, Levopraid ) Azione antidopaminergica D2 periferica con stimolo della motilità gastrica e colecistica ( Anche azione centrale )

Acido Ursodesossicolico Deursil e Generici . Modifica la “ Densità “ della bile

Agonisti delle Encefaline Trimebutina ( Digerent ) Non ha una azione centrale, “ normalizza “ la motilità viscerale modulando gli effetti della Ach neurotrasmettitore eccitatorio e quelli del Vip neurotrasmettitore inibitorio ANDIDEPRESSIVI TRICICLICI Amitriptilina ( Laroxyl ) Effetti anticolinergici, effetto “ modulante “

Antiacidi Mg Idrossido+ Al Idrossido ( Maalox, Plus con Dimeticone ) Magaldrato ( Riopan, Citogel ) Alginato di Sodio kbicarbonato (Gaviscon Advance ) Sucralfato ( Sucralfin , generici vari ) è + un Citoprotettore

Simeticone , Eritromicina Il primo ( Mylicon, Simecrin etc ha un effetto adsorbente sui gas ), la seconda attiva i recettori della Motilina.

Anti H2 Cimetidina 200-400-800 mg ( Tagamet e gen. ) Ranitidina 75-150-300mg ( Ranidil e gen . ) Famotidina 20-40mg( Famodil, Motiax etc . Nizatidina 150-300mg (Nizax etc ) Effetti collaterali ( <3% ): diarrea,cefalea,sonnolenza,astenia,stipsi,mialgie,snc,disturbi della libido .

Inibitori della Pompa Protonica Lansoprazolo 15mg-30 mg ( Lansox,Limpidex ,gen. ) Pantoprazolo 20mg-40mg ( Pantorc, Pantecta, Pantopan , gen. ) Rabeprazolo 10mg-20mg ( Pariet ) Omeprazolo 10mg-20mg Omeprazen, Losec, Antra , gen. ) Esomeprazolo 20mg-40mg ( Lucen, Nexium, Axagon ) Effetti collaterali: scarsi, nausea,dolore,addominale,stipsi,flatulenza,diarrea,artralgie,cefalea, rash cutanei, IPERGASTRINEMIA.

Helicobacter Pylori

Algoritmo diagnostico-terapeutico nel paziente con Dispepsia

Pazienti con Dispepsia Funzionale positivi per HP ed eradicazione La eradicazione comporta un netto miglioramento del quadro istologico della gastrite Tuttavia non è stata stabilita in modo definitivo l’ esistenza di un chiaro nesso tra la gastrite istologica e i sintomi dispeptici In alcuni pazienti si ottengono risultati immediati dopo la terapia, in altri si ha un miglioramento graduale nell’ arco di alcuni mesi Alcuni studi indicano che pazienti con nausea e vomito ricorrenti, guariscono dopo l’ eradicazione dell’ HP Bisogna trattare 15 pazienti per avere una risposta positiva in un soggetto ( Cochrane Rewiev ) Consideriamo anche i vantaggi potenziali della eradicazione che sono : 1)la prevenzione della insorgenza di Ulcera Peptica nel corso della vita del paziente 2) La prevenzione del Cancro Gastrico

Eradicazione dell’ Helicobacter Pylori ( Assenza del Batterio oltre 4 settimane dal termine del trattamento ) La Consensus Conference di Maastricht 2-2000 ha riformulato le precedenti linee guida del 1997. Raccomandazioni per la eradicazione dell’ HP nella Dispepsia Funzionale : Raccomandazione 1 ( Fortemente raccomandata ); Evidenza scientifica B ( Studi di coorte o studi caso-controllo ) Prima linea ( Triplice Terapia ) Dose standard di PPI bid, + Claritromicina 500mg bid + Amoxicillina 1000mg bid o Metronidazolo 500mg bid Seconda linea ( Quadruplice Terapia ) Dose standard di PPI bid, + Bismuto Subcitrato 120 mg qid+ Metronidazolo 500mg tid+Tetraciclina 500mg qid.

Tali schemi permettono l’ eradicazione nel 70-95% dei casi Evidenze attuali : i tassi di eradicazione ottenibili con la “ Triplice Terapia “ ( Ritenuta ancora comunque il trattamento Standard ) sono in continua discesa; mediamente un paziente su quattro non ottiene l’ eradicazione. Sono chiamati in causa due fattori: la non aderenza alla terapia e la antibiotico-resistenza.

Terapia “ sequenziale “ Studio della scuola gastroenterologica bolognese pubblicato nel 2007 su Ann.Internal Med. Pantoprazolo 40 mg + Amoxicillina 1 gr bid per 5 giorni seguito da Pantoprazolo 40 mg+ Claritromicina 500mg + Tinidazolo 500mg bid per altri 5 giorni. Tasso di eradicazione del 14% superiore alla Terapia Standard Gli autori ipotizzano un migliore sinergismo d’azione oppure un benefico effetto del Tinidazolo mai usato nella triplice e quindi ancora molto attivo sull’ HP. Nel caso di non risposta alla terapia eradicante, là ove indicato e tecnicamente possibile, eseguire esame colturale con antibiogramma

Problemi aperti nell’ uso dei PPI Quale PPI nella Dispepsia ed in generale nelle patologie acido-correlate: NICE ( National Institute for Health and Clinical Excellence ) dice STEPS (Safety, Tolerability, Effectiveness, Price, Semplicity of use ) Note AIFA limitative 1 e 48 Sicurezza nell’ uso a lungo termine Interazione con Clopidogrel

PPI e Interazione con Clopidogrel Clopidogrel è convertito a Metabolita attivo dal Citocrom0 CYP ( P450 ) 2C19, i PPI sono metabolizzati a farmaco inattivo dallo stesso Citocromo Studio pubblicato su Gastroenterology da Society for CV Angiography and Interventions (2009) : ..la combinazione di Clopidogrel+PPI dopo impianto di Stent aumenta il rischio di IMA (70%) , Ictus (48%), ripetizione della Rivascolarizzazione ( 35% ) – Studio osservazionale e non RCT- Studio su 13.636 pazienti post IMA trattati con Clopidogrel +PPI del Sunnybrook Health Sciences Centre di Toronto ( 2009 ):..734 riospedalizzazioni per IMA, nessuna di queste associata all’ uso concomitante di Pantoprazolo (Non inibisce il Citocromo P4502C19 ) EMEA ( European Medicines Agency ) , dopo l’ acquisizione dei dati sopra e simili, ritiene che siano necessarie ulteriori informazioni sulla interazione con altri farmaci e invita anche a considerare la variante genetica del CYP2C19 presente in una piccola percentuale di individui ( Metabilizzatori scarsi ) incapaci di convertire completamente il Clopidogrel nella sua forma attiva AIGO (04-02-2010 ) :….potrebbe essere utile distanziare di circa 12-20 ore (?) la assunzione di Clopidogrel dal PPI

Potenziale ruolo dell’ HP in patologie a sede extra-gastroduodenale CAD Sindrome di Sjogren Porpora di Schonlein-Henoch Orticaria Cronica Idiopatica Rosacea Cefalea Sindrome di Raynaud Anemia Sideropenica Chronic Fatigue Syndrome Bassa Statura

Conclusioni Nella Dispepsia non esiste una strategia ottimale a basso costo valida per tutti i pazienti La gestione del paziente va individualizzata Nei pazienti con accertata Dispepsia Funzionale che non rispondono alla terapia eradicante, antisecretiva e/o procinetica è possibile fare un tentativo con Triciclico a basse dosi ( Amitriptilina 10-25 mg ) Anche dopo la risoluzione dei sintomi ci si possono aspettare future recidive dato che la Dispepsia presenta andamento ciclico La gestione quindi nel lungo termine e/o la terapia di mantenimento non sono ancora state studiate estensivamente

Considerazioni farmacoeconomiche

Ancora farmacoeconomia Costo giornaliero di una terapia con: Omeprazolo 1 cp/die da 10 mg E 0,25 Lansoprazolo 1 cp/die da 15 mg E 0,29 Pantoprazolo 1cp/die da 20 mg E 0,33 Rabeprazolo 1cp/die da 10 mg E 0,71 Esomeprazolo 1cp/die da 20 mg E 1,31 Ranitidina 1cp/die da 150 mg E 0,27 Maalox 1cpx4/die E0,20 Sucralfato 1bstx2/die E 0,30 Riopan 1cpx4/die E 0,76