Incidentaloma surrenalico: quando preoccuparsi? Roberta Giordano SCDU Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Torino

EPIDEMIOLOGIA: prevalenza DEFINIZIONE Qualsiasi massa surrenalica (di Ø 10 mm) riscontrata in occasione di accertamenti diagnostici e terapeutici effettuati in assenza di sospetta patologia surrenalica EPIDEMIOLOGIA: prevalenza - Studi autoptici 1-8% (<1% età 30 aa, > 7% età 70 aa) nessuna differenza di sesso, > bianchi > obesi, diabetici e ipertesi - Studi clinici (US/TC/RMN addome) 0.1-10% (picco 5a e 7a decade) > ♀, pazienti oncologici

EPIDEMIOLOGIA: cause

Quando preoccuparsi: alla diagnosi 1. Quando non è una lesione surrenalica !

C.C., ♀ 48 anni In visita per incidentaloma surrenalico sin evidenziato alla TC addome con mdc (18-20 mm, a componente adiposa) 2 anni prima e confermato l’anno successivo, non secernente … ripete TC altrove… Porzione gastrica? (dall’anamnesi: nel 1999 intervento di gastroplastica verticale per grave obesità + bypass gastrico nel 2004 con successivo importante calo ponderale e comparsa di dumping syndrome)

09.2008: richiesto altro parere per “lesione surrenalica sinistra” R.G., ♂ 63 anni 09.2008: richiesto altro parere per “lesione surrenalica sinistra” Anamnesi patologica remota - Poliposi e diverticolosi del colon in follow-up colonscopico (familiarità per ca. colon, zia materna); - TURP nel 2000. Anamnesi patologica prossima Alla TC colonscopia virtuale riscontro di formazione espansiva surrenalica sinistra di circa 50 mm, margini lobulati ed alcune calcificazioni intralesionali. ETG addome: conferma di tale lesione.

TC addome con mdc (20.05.2008)

Formazione surrenalica sin con valori di densità lievemente superiori al liquido, a contorni lobulati, di dimensioni 4 x 4.7 cm, con alcune calcificazioni marginali, che non sembra assumere contrasto in modo significativo. Si tratta pertanto con maggiore probabilità di una lesione a scarso potenziale evolutivo. Precauzionalmente si consiglia monitoraggio mediante ecografia …

RMN surrenalica (01.10.2008) In sede sottodiaframmatica sinistra formazione espansiva a margini lievemente bozzuti, del diametro massimo di 4.7 cm, debolmente iperintensa in T1, priva di abbattimento di segnale nelle sequenze fuori fase. Caudalmente la lesione appare in contiguità con l’aletta laterale del surrene omolaterale, che conserva perlaltro morfologia nei limiti della normalità (lesione extrasurrenalica ?).

Esami ematochimici ed ormonali Na: 140 mmol/l K: 3.5 mmol/l Metanefrine urinarie: 116 e 153 μg/die (74-298) Normetanefrine urinarie: 254 e 375 μg/die (105-354) CGA: 37 ng/ml (20-100) UFC: 94 e 30 μg/die (10-90) Cortisolo h 8: 12.2 μg/dl (4-20) ACTH h 8: 15 pg/ml (< 46) Test di Nugent: cortisolo 0.6 μg/dl

Scintigrafia con Octreotide Scintigrafia con MIBG Non ipercaptazione Scintigrafia con Octreotide Non ipercaptazione Rx-torace 2 P Nella norma  Inviato al chirurgo Surrenectomia sinistra laparoscopica (22.12.2008): surrene sinistro privo di nodi; nel tessuto adiposo perisurrenalico nodosità di diametro massimo di 5 cm, a contenuto mucoide translucido.

Nodo di teratoma maturo (con prevalenti aspetti di mucosa di tipo respiratorio con pareti bronchilai e accumulo di muco); tale reperto è sospetto nel senso di una localizzazione secondaria di tumore testicolare. A B Teratomi maturi primitivi retroperitoneali 1-11% dei casi, <10 casi descritti in letteratura a livello peri/surrenalico, più freq. lesioni secondarie di teratomi gonadici, più freq. bambini, 20% negli over-65 (McKenney JK et al. Adv Anat Pathol 2007, 14: 69-92)

Visita uro-oncologica ETG testicolare Circoscritta focalità anecogena a sinistra a margini definiti al polo inferiore del didimo sinistro, del diametro massimo di circa 5 mm Marker tu. testicolare AFP, HCG: negativi Visita uro-oncologica Biopsia testicolare sinistra: negativa per neoplasia

Perché preoccuparsi Perché caratteristiche radiologiche “dubbie” refertate come prive di evolutività Perché in assenza di surrenectomia diagnosi conclusiva non sarebbe stata possibile (FNAB?) Perché non sarebbe mai stata ricercata la possibile presenza di teratoma testicolare

Quando preoccuparsi: alla diagnosi 2. Quando è un adenoma funzionante

Valutazione ormonale Escludere s. di Cushing (overt e subclinico) Sempre tranne che se mielolipoma o cisti (linee guida per s. di Cushing, Endocrine Society’s Clinical Guidelines, Nieman LK et al. 2008) Escludere feocromocitoma Sempre tranne che se mielolipoma o cisti (linee guida per feocromocitoma, Pacak K et al. 2006) Escludere iperaldosteronismo Solo in presenza di ipertensione arteriosa o ipoK (linee guida per iperaldosteronismo, Endocrine Society’s Clinical Guidelines, Funder JW et al. 2008) Escludere s.virilizzante/femminilizzante/SAG Solo in presenza di sintomatologia suggestiva

Sindrome di Cushing sublinica almeno 2 test “patologici” SCS = almeno 2 test “patologici” Prevalenza 5-20% Alcuni test presentano sensibilità (UFC) ed accuratezza diagnostica (ACTH) non adeguate DST, varie modalità DST 1 mg, differenti cut-off (5-3-1.8 μg/dl ?)

S. di Cushing subclinica: preoccuparsi ? S. di Cushing subclinica/ S. metabolica S. di Cushing subclinica: preoccuparsi ? Ipercortisolismo Adiposità viscerale Ipertensione arteriosa Insulino-resistenza Dislipidemia Aumentato rischio CV ?

La surrenectomia è indicata nella SCS ? Adrenalectomy or careful observation has been suggested as a treatment option … Surgical treatment is an option for patients with mild hypercortisolism initially, if medical treatment fails or if other symptoms intervene… … it seems reasonable to elect for surgery younger patients with SCS who display diseases potentially attributable to excessive cortisol that are of recent onset, or are resistant to optimal medical treatment, or are rapidly worsening …

Feocromocitoma: preoccuparsi ?

Quando preoccuparsi: alla diagnosi 3. Quando è una lesione maligna Polmone, mammella, stomaco, rene Melanomi Linfomi (> NH, secondario 25%, primario 1%) > freq. bilaterali > freq. se pregressa storia oncologica

Differenziare tra benigno e maligno Dimensioni (bassa specificità!) Ø > 4-6 cm più freq. carcinoma (> 6 cm 25% carcinomi ) Ø < 4 cm più freq. adenoma 2. Caratteristiche alla TC (più studi!) Benigno: ≤ 10 HU (sens. 96-100%, spec. 50-100%), margini regolari, struttura omogenea; rapido washout del mdc (N.B. 30% adenomi sono poveri di lipidi e con HU >10!) Maligno: > 40 HU, margini irregolari, struttura disomogenea, aree di necrosi; lento washout del mdc 3. Caratteristiche alla RMN (sens. 84-100%, spec. 92-100%) Benigno: ipo-isointenso in T1, isointenso in T2 Maligno: isointenso in T1, iperintenso in T2 … Ruolo peculiare di radiologo esperto e di endocrinologo esperto capace di “interagire” con radiologo inesperto …

Altre indagini ? Scintigrafia 131I-6-b-iodomethyl-norcolesterolo (NP-59) 75Se-selenomethyl-19-norcolesterolo Captazione = benignità (sensibilità 71-100%, specificità 50-100%; FN: < 2 cm) PET 18F-FDG PET, PET/TC Captazione =malignità (sensibilità 93-100%, specificità 80-100%; FN: aree necrotiche ed emorragiche, < 1cm; FP: alcuni feocromocitomi, alcuni adenomi) 11C-metomidate PET (si lega ad enzimi CYP11B) Captazione =benignità FNAB Solo in casi selezionati, procedura rischiosa ! (sensibilità 81-96%, specificità 99-100%)

Anamnesi patologica remota Anamnesi patologica prossima C.R., ♂ 64 anni 11.2007: inviato in visita urgente per “incidentaloma surrenalico sinistro” Anamnesi patologica remota 1 anno fa intervento di emimandibulo-glossectomia sx e linfoadenectomia omolaterale per ca. squamoso ben differenziato del cavo orale + RT, in follow-up ORL. RX-torace 3 mesi fa di norma. Anamnesi patologica prossima Da circa 1 mese algia al fianco sinistro e calo ponderale di circa 1 Kg. ETG addome negativa.

TC addome con mdc In sede surrenalica sinistra si rileva la presenza di una formazione a margini lievemente irregolari del diametro massimo di 40 mm di non univoca interpretazione. Utile, a giudizio medico, eventuale RMN. Visita urologica Prenotato per surrenectomia sinistra previa visita endocrinologica urgente.

Margini sfrangiati, densità 35 HU, sospetto carcinoma TC addome senza mdc (14.12.2007) Margini sfrangiati, densità 35 HU, sospetto carcinoma

Esami ematochimici ed ormonali Ematochimici di routine incluso elettroliti: di norma Metanefrine urinarie: 100 e 200 μg/die (20-345) Normetanefrine urinarie: 237 e 180 μg/die (30-440) CGA: 20.70 U/l (< 18) DHEAS: 41.50 μg/dl (70-390) Testosterone: 3.14 ng/ml (1.74-8.43) Cortisolo ore 8: 17.90 μg/dl (8-25) Test di Nugent: cortisolo 1.5 μg/dl

TC encefalo-collo-torace RX-torace 2 P Si riconosce addensamento parenchimale tondeggiante del diametro di circa 3 cm, nel segmento anteriore del lobo superiore destro, indissociabile dal corno ilare superiore omolaterale, di aspetto produttivo. TC encefalo-collo-torace Si apprezza lesione addensante disomogenea localizzata al segmento anteriore del lobo polmonare superiore destro, di circa 65 mm, interpretabile come neoformazione broncogena. Broncoscopia (18.12.2007) Vegetazione occludente il ramo anteriore del bronco lobare superiore. Istologico: lembi di mucosa bronchiale infiltrata da carcinoma squamoso.

Perché preoccuparsi ? Perché caratteristiche iniziali dubbie per ca. surrenalico primitivo (indicazione: surrenectomia !) Perché in realtà mts di ca. squamoso apparentemente in remissione

Anamnesi patologica remota Anamnesi patologica prossima Z.V., ♂ 72 anni 07.209: inviato in consulenza per “incidentalomi surrenalici bilaterali” Anamnesi patologica remota - 1 anno fa intervento di resezione laparoscopica del retto per RCUE presso “Chirurgo di fiducia” (istologico: adenoma tubulo villoso con displasia di alto grado su intestino con malattia infiammatoria cronica in fase attiva lieve); Ipertensione arteriosa in trt con atenololo; Iperuricemia; IPB. Anamnesi patologica prossima 6 mesi fa riscontro all’ETG addome di lesione surrenalica dx nodulare di 10,5 cm di diametro massimo. RX torace di norma. Da 2 mesi circa riferisce astenia, febbricola, sudorazioni, ipotensione arteriosa, calo ponderale di circa 5 Kg. In attesa di surrenectomia dx presso “Chirurgo di fiducia”.

TC addome con mdc (03.06.2009) Formazione evolutive a livello della regione surrenalica, bilateralmente e linfonodale in sede periaortica. Il quadro potrebbe essere in relazione a grossolane localizzazioni linfonodali di malattia (recidiva di ca. retto?).

Esami ematochimici ed ormonali Na: 134 mmol/l K: 4.6 mmol/l CEA: 1.3 ng/ml (< 5) LDH: 1789 UI/l (250-450) Metanefrine urinarie: 17, 35 e 26 μg/die (74-298) Normetanefrine urinarie: 708,1133 e 604 μg/die (105-298) CGA: 42 ng/ml (20-100) NSE: 30.1 ng/ml (< 12.5) Cortisolo h 8: 17.2 μg/dl (4-20) ACTH h 8: 117 pg/ml (< 46) Test ACTH per cortisolo: picco 16.1 μg/dl (18) PRA: 4.61 ng/ml/h (1.31-3.95) Aldosterone: 126 pg/ml (70-350)  Inzia trt con Cortone acetato

Ipercaptazione a livello rinofaringeo, surrenalico bilat. FDG-PET Ipercaptazione a livello rinofaringeo, surrenalico bilat. TC encefalo-collo-torace con mdc In corrispondenza del rinofaringe in sede tonsillare posteriore sinistra si apprezza tessuto solido di 3 cm. Alcune linfoadenopatie (sottomandibolare destra e retromadibolare sinistra, ilare, mediastinica) di diametro < 15 mm ORL, biopsia (prelievo 03.07 esito 21.07.2010) Istologico: quadro istologico ed immunofenotipico compatibili con infiltrazione di mucosa rinofaringea da parte di linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B Ematologia biopsia ossea: linfoma non-Hodgkin a grandi cellule B  2 cicli di CT… sopravvivenza 18 mesi

Perché preoccuparsi ? Perché indicata surrenectomia senza un minimo di studio (decisione del “Chirurgo di fiducia”) Perché ipocorticosurrenalismo avrebbe potuto peggiorare la prognosi Perché caratteristiche dubbie per mts di ca. retto (anamnesi raccolta non adeguatamente)

05.2011: consulenza per “incidentalomi surrenalici bilaterali” A.R., ♂ 71 anni 05.2011: consulenza per “incidentalomi surrenalici bilaterali” Anamnesi patologica remota - BPCO con deficit ventilatorio ostruttivo grave; RX-torace bolle di enfisema; Fumatore fino al 2002. - A Novembre 2010 riscontro alla ETG addome effettuata per IPB ed algia al fianco destro di massa surrenalica dx di circa 90 mm; alla TC addome con mdc ingrandimento surrenalico bilaterale; alla RMN addome evidenza di altro nodulo a sx di 24 mm ed area di colliquazione polo inf. dx.  Visita oncologica c/o altro Centro (07.01.2011)  Visita endocrinologica (19.01.2011) c/o altro Centro con diagnosi conclusiva di “adenoma surrenalico dx non secernente, meritevole di exeresi”. Inviato al chirurgo (14.02.2011) …

Anamnesi patologica prossima Esami ematochimici in PS A Maggio 2011 ricovero in PS AOU Molinette per ipertermia ricorrente (1 mese), indici di flogosi aumentati, all’RX-torace area rotondeggiante trasparente basale dx. E.O. peso 67 Kg, T 36°C, PAO 130/80 mmHg MV ridotto diffusamente, non rumori aggiunti Esami ematochimici in PS Leucocitosi neutrofila (45.400, N 85.6%) PCR: 182 Na: 126 mmol/l K: 4.9 mmol/l  Iniziata antibiotico-terapia  Inviato in Medicina Interna

TC torace + addome con mdc (12.05.2011) Lesione surrenalica dx di circa 6 cm, di aspetto bilobato e risulta indissociabile dalla seconda porzione duodenale (nettamente compressa dalla massa) e dalla vena cava inferiore nel suo versante laterale. Lesione surrenalica sin di circa 7,5 cm, contigua al polo superiore del rene omolaterale, ma non si riconoscono segni di infiltrazione loco-regionali.

Esami ematochimici ed ormonali Leucocitosi neutrofila Na: 136 mmol/l K: 3.6 mmol/l  “dopo consulenza endocrinologica” Metanefrine urinarie: 84 μg/die (74-298) Normetanefrine urinarie: 423 μg/die (105-354) DHEAS: 186 μg/dl (200-4900) Testosterone: 1.45 ng/ml (2-12) 17OHP: 1.1 ng/ml (0.5-2.5) ? UFC: 42 μg/die (10-90) PRA: 3.28 ng/ml/h (1.31-3.95) aldosterone urinario: 1.8 μg/die (3-33) ?  Trasferito c/o nostro Reparto

Biopsia percutanea ecoguidata surrenalica sinistra Ulteriori accertamenti eseguiti Biopsia percutanea ecoguidata surrenalica sinistra (eseguita 19.05 con esito 07.06.2011) Frustolo di neoplasia maligna epiteliomorfa con aspetti anaplastici. Si esclude una neoplasia emolinfopoietica. Diagnosi di maggiore probabilità carcinoma surrenalico. FDG-PET (31.05.2011) Iperaccumuli a carico di entrambi i surreni, regione pterigoidea destra, lobo superiore del polmone di sinistra e milza.

Perché preoccuparsi ? Perché non adeguatamente caratterizzato alla diagnosi Perché messo in lista d’attesa per intervento come “adenoma surrenalico dx non secernente” Perché non è stata possibile mediante FNAB la D.D. tra carcinoma surrenalico bilaterale (molto raro) e mts di neoplasia occulta

Take Home Message Importante alla diagnosi una caratterizzazione radiologica precisa (“incidentaloma surrenalico” non è una diagnosi!) Nessuna lesione surrenalica con caratteristiche radiologiche di benignità ed ormonali di non secernente è motivo di reale preoccupazione SCS ? 42

Quando preoccuparsi: durante follow-up Rischio Endocrino Rischio Oncologico Alterazioni ormonali Persistenza Comparsa Evoluzione clinica Neoplasie maligne Non identificate Nuove (?) Follow-up: perché ?

Rischio oncologico ? Barzon L et al. Eur J Endocrinol 2003; 149: 273-285

Rischio endocrino ? SCS  overt Cushing’s syndrome (<1%) NF  SCS (0-11%) NF  Feocromocitoma/(Iperaldosteronismo ?) rari! Barzon L et al. Eur J Endocrinol 2003; 149: 273-285

Follow-up ? AACE/AAES 2009 Annual 5 all not resected after 3-6 months then annually for 1-2 years AME 2011 individualized after 3-6 months

Take Home Message Il follow-up va riservato a casi selezionati (dimensioni ai limiti superiori, caratteristiche radiologiche indeterminate, forme subcliniche) Nessuna lesione surrenalica con caratteristiche radiologiche di benignità ed ormonali di non secernente è motivo di preoccupazione (necessario follow-up?) 47

… Grazie … 48