FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”: gestione clinica e nuove terapia Torino 22 giugno 2011

Malignant ACC Malignant Pheocromocytoma FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno 0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi 10% degli incidentalomi surrenalici FEO maligno: 10% dei casi Feo + Paraganglioma: 35% dei casi Sopravvivenza a 5 anni: 34 - 60 %

Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

CASO CLINICO Uomo di 49 anni Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione Fumatore (20 sigarette die) Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea

123 I-MIBG: positiva Diagnosi biochimica di feocromocitoma: pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700 mg/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v. 20-98) 123 I-MIBG: positiva

Terapia medica: doxazosina Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 % Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi Il paziente è guarito ?

Ki-67= 1%

Che tipo di feocromocitoma è stato asportato? Benigno Maligno A rischio di malignità ?

Criteri di definizione “Feo maligno” Grogan RH, Cancer Control 2011 The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor of metastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases. PacaK K, Nat Clin Practice 2007

Fattori clinici di rischio per malignità SEDE Pgl vs Feo Mediastino/ area paraaortica DIMENSIONI Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010

Mutazioni genetiche (FEO/PGL) VHL von HIPPEL LINDAU RET MEN2 NF1 NEUROFIBROMATOSI 1 FEO PGL TMEM127 FEO SDHD PGL 1 SDHAF2 PGL 2 SDHx SDHC PGL 3 SDHB PGL 4 SDHA sPGL (5 ?) Nuove sindromi KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi) PHD2 (PGL simpatico): 11

Mutazioni genetiche (FEO/PGL) Rischio malignità % VHL VHL 5% RET MEN2 < 5% NF1 NF 1 5 - 10% Pheos PGLs TMEM127 PHEOs 5 % ? SDHD PGL 1 3- 4% SDHAF2 PGL 2 ? SDHx SDHC PGL 3 - SDHB PGL 4 50 % SDHA sPGL ? 12

Fattori genetici e malignità

Fattori predittivi di malignità Localizzazione extra-surrenalica Dimensioni: > 5 cm Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA  Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare. Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche Mutazioni genetiche (es. SDH B)

Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

Caso Clinico Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy): Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A= normale TC surreni: negativa per recidive Nel 2002 (18- 24 mesi post- intervento): Cromogranina A: normale

Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo Caso Clinico 2003 (dopo 3 anni dall’intervento): Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R Emaochimici di routine= nella norma Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn Eco addome: negativa salvo colelitiasi Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo

ESAMI ORMONALI Valori Range Plasma norepinefrina (ng/L) 2844 50 - 500 Plasma epinefrina (ng/L) 70 10 - 100 Plasma normetanefrina (pg/ml) 330 < 200 Plasma metanefrina (pg/ml) 83 < 90 Urine: norepinefrina (mg/24h) 380 0 - 120 Urine: epinefrina (mg/24h) 3 0 - 15 Urine: dopamina (mg/24h) 222 100- 300 Urine: normetanefrine (mg/24h) 1863 < 600 Urine: metanefrine (mg/24h) 91 < 350 Cromogranina A (ng/ml) 1480 20-98

Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

Localizzazione recidiva Feo  TERAPIA Imaging morfologico (TC/RMN) Imaging funzionale SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismo del glucosio Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC ¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan) ¹¹¹In- DOTA-TOC ¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE 177Lu o 90Y DOTA-TOC... ¹³¹I / ¹²³I- MIBG PET / PET-TC PET / PET/TC 18F- DA (dopamina) 18F -DOPA (diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina) 11C-E (epinefrina) 68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC…. 18F-FDG

Tomo TC- MIBG Bernini, 2010 22

Tomo TC- Octreoscan Bernini, 2010 23

Localizzazione Feocromocitoma PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F-fluorodopamine + CT/MRI Octreoscan FDG PET scan Venous Sampling + Observation and repeat work-up in 2-6 months Pacak, ENDO meeting 2004

Localizzazione Feocromocitoma- 2011 PHEO Localized THERAPY 123I MIBG or 18F- DA PET + CT/MRI 177Lu DOTA-TOC scintigrafia Octreoscan 18 FDG -PET scan Venous Sampling + 68Ga - DOTA-TOC- PET Observation and repeat work-up in 2-6 months

Caso Clinico Nel 2004: TC collo, torace, addome= negativa Scinti MIBG= negativa Octreoscan: negativo 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips chirurgica) Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia renale dx

18 FDG -PET

Venous Sampling R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl R. Kidney NE=1935 F=9.6 NE=1935 F=9.6 NE=3641 F=11 L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl NE=3988 F=10 R. Kidney NE=2719 F=20 NE=1825 F=8.2 =Inferior Vena cava

Caso Clinico Recettori somatostatina: Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

Terapia radiometabolica ? Quale terapia ? Terapia medica sintomatica CMT Terapia radiometabolica ?

Caso Clinico Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo TERAPIA MEDICA RADIOMETABOLICA doxazosina 177Lu- DOTATATE nebivololo (c/o IEO, Milano) amlodipina octreotide LAR im

Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Radical Non Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 32

Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Radical Non Radical Local regional therapies and Wait and see policy Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation TAE/ TACE Follow-up Progression Consider clinical trials Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 33

Surgery Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high. Grogan RH, Cancer Control 2011 34

Terapia radiometabolica 131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete - risposte obiettive circa 30% - risposta biochimica 45%; sintomatica= 76% Grogan RH, 2011 NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato 131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II - risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57% - risposta biochimica del 74 % - sopravvivenza a 5 anni= 64% NB: prelievo cellule staminali pre-terapia Gonias S, J Clin Oncol 2009

Terapia radiometabolica Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio - 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE - 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri  SUV Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS: valutazione timing e dosi - Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi? - Meglio da sola o in associazione con CMT?

Chemioterapia Grogan RH, 2011 Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata. Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?

Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2

Meccanismi tumorigenesi:  Angiogenesi,  proliferazione cellulare,  apoptosi FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione HIF=hypoxia -inducible factor VEGF = vascular endothelial growh factor 40

Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario condizioni normali Mutazione VHL condizioni ipossia Mutazione SDH Grogan RH, Cancer Control 2011 HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF  HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato

Meccanismi tumorigenesi: HIF attivato  sintesi VEGF... 42

Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici Ab anti-recettore Inibitori m-TOR Inibitori attività TK Boehm S. et al. Gerontology; 56: 303-39, 2010 43

“Targeted” terapia VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF TK-Inibitori RAD001 Inibitori HIF VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF RET, NF 1 = anormale attivazione RAS  MAPK KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?

Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/Pheochromocytoma Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: SNIPP, NCT00843037 PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: H-0710-049-223, NCT01152827 PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital ClinicalTrials.gov

Disegnato studio FIRSTMAPP studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II, doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo) Coordinatore Internazionale E. Baudin Coordinatore Europeo G. Eisenhofer Coordinatore Nord America c. Jimenez Coordinatori nazionali: Francia PF Plouin Germania G. Eisenhofer Italia M. Mannelli Svezia B. Skogseid Olanda H. Timmers UK A. Grossman EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011

Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

Prospettive future Biologia molecolare Genetica Caratterizzazione genotipo-fenotipo Individuazione markers prognostici Scelta terapeutica “mirata”

Prospettive future Genetica Familiarità Target Therapy Forme sindromiche Follow-up

Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140

Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL AP Gimenez-Roqueplo Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni - nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico RF Gagel Posizione intermedia: - test in tutti i pz di età < 20 anni (analisi completa 1700 € ) - raccomandato in pz di età < 50 anni - non indicato nei pz di età > 50 anni  Forme bilaterali  PGL TMEM127

Trial multicentrici internazionali FEO maligno: gestione multidisciplinare Radiologo interventista Endocrinologo Medico Nucleare Patologo Chirurgo Oncologo Genetista Radioterapista Trial multicentrici internazionali

Messaggi Unico criterio certo di malignità è la presenza di MTS. Necessario follow-up a lungo termine. In caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a: 1) Età 2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL) L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”. Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici

SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II PGL PGL FEO SDH-D SDH-C SDH-B SDH- A PGL FEO altre neoplasie Mutazione germinale responsabile di disordine neurologico ereditario (Leigh syndrome), atassia, miopatia….

S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%

Quali test genetici considerare ? Normeta/DA SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico Modificato da Bryant et al, 2003