CALCIO L’organismo umano adulto contiene 1 kg di calcio 99% in cristalli di idrossiapatite a livello dello scheletro 1% nei tessuti molli e nello spazio extracellulare

CALCIO Ruolo del calcio extracellulare: substrato per la mineralizzazione di cartilagine e osso cofattore per molti enzimi (es. cascata coagulativa) fonte di ioni calcio per processi cellulari, trasmissione neuromuscolare, contrattilità del muscolo scheletrico, cardiaco e liscio, rilascio di neurotrasmettitori, secrezione endocrina ed esocrina

Omeostasi del calcio I livelli sierici di calcio dipendono principalmente da tre fattori - i livelli plasmatici di fosfati (effetto immediato) - i livelli plasmatici di PTH (effetto cronico) - i livelli plasmatici di vitamina D (effetto cronico) Il calcio circolante è legato - all’albumina (40%) : 0.8 mg/dL (o 0.2 mmol/L) di calcio per 1.0 g/dL di albumina; - ad anioni inorganici (15%): solfato, fosfato, lattato, citrato MA per il 45% circola in forma ionizzata (o libera)

PARATORMONE Riduce l’escrezione urinaria di calcio, aumentando il riassorbimento tubulare Stimola l’enzima 1-a-idrossilasi delle cellule del tubulo renale   produzione di 1,25 di-idrossi vitamina D  assorbimento intestinale di calcio e fosfati Aumenta il turn-over osseo, attivando gli osteoclasti  liberazione di calcio dai cristalli di idrossiapatite  livelli plasmatici di calcio

VITAMINA D Introdotta con la dieta  idrossilazione a livello epatico in 25 idrossi vitamina D  idrossilazione a livello renale in 1,25 idrossi vitamina D Promuove il riassorbimento di calcio a livello intestinale  livelli plasmatici di calcio

CALCITONINA Prodotta dalle cellule C parafollicolari della tiroide Provoca una riduzione dei livelli di calcemia  livelli plasmatici di calcio

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO: secrezione inappropriatamente elevata di Paratormone (PTH) per alterazione primitiva delle paratiroidi SECONDARIO: secrezione appropriatamente elevata di PTH in risposta a condizioni che tendono a provocare ipocalcemia TERZIARIO: secrezione inappropriatamente elevata di PTH per alterazione primitiva delle paratiroidi, in seguito ad iperstimolazione

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO EZIOLOGIA adenoma paratiroideo singolo o multiplo a cellule principali (75-80%) iperplasia delle paratiroidi (20%) – associazione con MEN 1 e con MEN 2 carcinoma paratiroideo (< 1-2%). EPIDEMIOLOGIA colpisce tutte le età con maggiore incidenza nella IV decade donne : uomini = 2 : 1

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Anomalia primitiva delle ghiandole paratiroidi liveli serici inappropriatamente elevati di PTH ridotta escrezione renale di calcio (alcuni minuti) fosfaturia sintesi di 1,25 di-idrossicolecalciferolo (alcuni giorni) riassorbimento intestinale di calcio (via vit. D) riassorbimento osseo di calcio (alcuni minuti) Caratteristiche biochimiche: ipercalcemia ipofosforemia perdita di osso corticale ipercalciuria

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Quadri clinici Ipercalcemia asintomatica, riscontrata occasionalmente Ipercalcemia sintomatica Ipercalcemia riscontrata per accertamenti relativi a osteopenia, osteoporosi, nefrolitiasi Osteite fibroso-cistica Crisi paratiroidea

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Quadri clinici Ipercalcemia asintomatica Circa l’80% dei pz è asintomatico. Sintomi aspecifici: astenia, debolezza, anoressia, lieve depressione, disfunzioni cognitive o neuromuscolari lievi

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Quadri clinici Ipercalcemia sintomatica Ipercalciuria (39%) Manifestazioni ossee (2%) Nefrolitiasi (19%) Disturbi neuromuscolari (molto rari) Pancreatite Malattia peptica

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni ossee Intenso riassorbimento osseo (osso corticale) sostituzione con tessuto fibrovascolare elevata attività degli osteoclasti Aspetto radiologico caratteristico: demineralizzazione generalizzata riassorbimento sub-periostale ( falangi delle dita) cisti ossee (nelle porzioni mediane di metacarpo, coste, pelvi) tumori bruni o osteoclastomi (osteoclasti plurinucleati misti a cellule stromali e matrice, siti nelle porzioni trabecolari di mandibola, ossa lunghe e coste) fratture patologiche cranio “sale e pepe” osteopenia  osteoporosi (rischio di frattura maggiore per le ossa corticali)

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni ossee Radiografia della mano dx di un pz affetto da grave iperparatiroidismo primitivo: rimodellamento drammatico associato ad intenso turn-over osseo nella falange prossimale del terzo dito ed a riassorbimento osseo subperiostale, endostale e trabecolare

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni renali Ridotta filtrazione glomerulare Ipercalciuria escrezione urinaria totale di calcio pari a 4250 mg (donne) o 4300 mg (uomini) Nefrolitiasi ipercalciuria  precipitazione di sali di fosfato/ossalato di calcio nelle vie urinarie   coliche renali Nefrocalcinosi precipitazione di sali di fosfato/ossalato di calcio nel parenchima renale, associata o meno a nefrolitiasi o alterazione della creatinina  frequente evoluzione in insufficienza renale

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni renali Ridotta capacità di concentrare le urine  diabete insipido nefrogenico Fosfaturia Il PTH inibisce il riassorbimento di fosfati nel tubulo prossimale  fosfaturia ed ipofosforemia Bilancio del magnesio Il PTH stimola il riassorbimento di magnesio, mentre l’ipercalcemia lo inibisce  l’escrezione renale di magnesio risulta lievemente aumentata, con lieve ipomagnesemia Bilancio acido-base Il PTH inibisce il riassorbimento tubulare di bicarbonati  lieve acidosi metabolica  “tamponamento” con il lieve eccesso di basi liberato grazie al riassorbimento osseo ed al riassorbimento tubulare di bicarbonati dovuto all’ipercalcemia

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni renali Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni a carico del sistema nervoso Manifestazioni neuromuscolari Debolezza, affaticabilità Miopatia (rara) per atrofia delle fibre muscolari di tipo II Patologie psichiatriche Ansia, disfunzioni cognitive, depressione

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni cardiovascolari Ipertensione Ipertrofia ventricolare Calcificazioni valvolari (aortiche o mitraliche)

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Manifestazioni sistemiche Tratto gastrointestinale: stipsi, ulcera peptica, pancreatite Articolazioni: gotta, pseudogotta Sistema emopoietico: anemia normocitica normocromica

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Crisi paratireotossica Ipercalcemia severa (calcemia > 15 mg/dl; 3.8 mmol/l) con spiccati sintomi di ipercalcemia, soprattutto a carico del SNC Ha uguale prevalenza nei due sessi; età media 55 aa Si manifesta con confusione mentale (fino al coma) in soggetti portatori di litiasi renale, segni ossei, elevati livelli di PTH (> 20 volte il limite normale); possono inoltre comparire dolore addominale importante, nausea, vomito, ulcera peptica, pancratite. Può essere precipitata da una perdita eccessiva e/o ridotto apporto di liquidi

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Crisi paratireotossica Terapia Correzione della deplezione di volume  idratazione con salina isotonica Correzione dell’ipercalcemia  quando il pz è euvolemico: diuretici dell’ansa (furosemide) Riduzione del riassorbimento osseo di calcio  bisfosfonati (pamidronato, zolendronato) Asportazione chirurgica del tessuto paratiroideo iperfunzionante

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSI Elevati livelli plasmatici di calcio o livelli di calcio normali in caso di deficit di vitamina D Elevati livelli plasmatici di PTH Livelli plasmatici di fosforo normali-bassi Elevata escrezione urinaria di calcio Livelli normali-alti di vitamina D3 Elevati markers biochimici di turn-over osseo (cross-links urinari, osteocalcina, fosfatasi alcalina)

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSI Localizzazione Ecografia del collo Scintigrafia con tecnezio sestamibi In corso di intervento per paratiroidectomia il chirurgo è tenuto all’esplorazione di tutte le paratiroidi. Un ausilio può venire dalla misurazione intra-operatoria del PTH.

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSI DIFFERENZIALE Neoplasia maligna Malattie granulomatose Ipertiroidismo Diuretici tiazidici: riducono l’escrezione urinaria di calcio Terapia con litio: induce una maggior secrezione di PTH in risposta a piccole variazioni della calcemia e può ridurre l’escrezione urinaria di calcio Ipocalciuria ipercalcemica familiare: mutazione inattivante del recettore sensibile al calcio a livello delle paratiroidi e del rene. È caratterizzata da ipercalcemia in assenza dei sintomi associati, con calciuria ridotta e normale PTH. Non richiede terapia specifica.

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO DIAGNOSI DIFFERENZIALE

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO TERAPIA CHIRURGIA  controllo dei sintomi (riduzione/scomparsa di affaticamento, debolezza, lieve depressione, vago dolore addominale, stipsi); controllo della malattia ossea (miglioramento della densità ossea); rare complicanze. L’approccio chirurgico è indicato nei seguenti casi: Pz con calcemia  1.0 mg/dL (0.25 mmol/L) al di sopra del limite normale Pz con ipercalciuria (escrezione urinaria di calcio > 400 mg/die [10 mmol/die]) Pz con clearance della creatinina  30% della norma Pz con densità ossea <2.5 SD sotto la norma (T score  2.5) a livello dell’anca, della colonna e del radio distale Pz che difficilmente si sottopongono a follow-up

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO TERAPIA ALTERNATIVE ALLA CHIRURGIA nell’iperparatiroidismo asintomatico Evitare terapia con diuretici tiazidici e litio carbonato Incoraggiare l’attività fisica per ridurre il riassorbimento osseo Garantire un’adeguata idratazione per ridurre il richio di nefroliatiasi Mantenere un moderato apporto di calcio con la dieta (1000 mg/die) Mantenere un moderato apporto di vitamina D (400-600 IU/die) Monitorare i livelli sierici di calcio ogni 6 mesi e i livelli di creatinina e la densità minerale ossea (bacino, colonna e avambraccio) annualmente

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO TERAPIA ALTERNATIVE ALLA CHIRURGIA nell’iperparatiroidismo asintomatico Farmaci Estro-progestinici nelle donne in menopausa: riducono il riassorbimento osseo Bisfosfonati (alendronato): inibiscono il riassorbimento osseo – indicati in pz con osteopenia/osteoporosi Calcio-mimetici: attivano il recettore sensibile al calcio a livello delle paratiroidi, inibendo la secrezione di PTH – approvato per l’usa in pz affetti da iperparatiroidismo secondario associato ad insufficienza renale o da ca paratiroideo

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Sindromi multiendocrine MEN-1: Multiple endocrine neoplasia type 1 Patologia autosomica dominante ad elevata penetranza caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di Adenomi delle paratiroidi Adenomi ipofisari (soprattutto prolattinomi) Neoplasie neuroendocrine gastro-entero-pancreatiche (nonché lipomi e neoplasie tiroidee e surrenaliche)

MEN-1: Multiple endocrine neoplasia type 1 La sindrome è dovuta a mutazione del gene della MEN 1, localizzato sul cromosoma 11q13, formato da 10 esoni, che codificano per una proteina nucleare, detta menina. Sono state identificate mutazioni a carico di multipli siti del gene MEN 1, che comprendono mutazioni non-senso, piccole delezioni, piccole inserzioni, creazione di siti anomali di splicing, mutazioni missenso. Tali mutazioni portano ad una mancata sintesi della menina o alla formazione di una proteina tronca. Non esiste una correlazione genotipo-fenotipo ed entrambi gli alleli devono essere inattivati perché si manifesti la sindrome, indicando che il gene agisce come un oncosoppressore.

IPERPARATIROIDISMO IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO Sindromi multiendocrine MEN-2: Multiple endocrine neoplasia type 2 Patologia autosomica dominante ad elevata penetranza caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di Adenomi delle paratiroidi Carcinoma midollare della tiroide Feocromocitoma

MEN-2: Multiple endocrine neoplasia type 2 Esistono tre sindromi MEN-2 MEN-2A = MTC (100% penetranza), feocromocitoma ed iperplasia primitiva delle paratiroidi MEN-2B = MTC (∼ 100% penetranza), feocromocitoma, neuromi mucocutanei, habitus marfanoide, ma NON iperparatiroidismo. L’MTC ha sviluppo precoce ed è più aggressivo FMTC = MTC (forte penetranza), ma NON altre manifestazioni cliniche di MEN-2A o 2B).

Mutazioni di RET ne comportano un AUMENTO della FUNZIONE MEN-2: Multiple endocrine neoplasia type 2 EZIOLOGIA: Mutazioni del proto-oncogene RET RET = recettore tirosin-chinasico coinvolto nello sviluppo e nella crescita di organi derivanti dalla cresta neurale Nella MEN-2A e negli FMTC, RET è più frequentemente mutato nella regione extra-cellulare ricca in cisteine (codificata dall’esone 10- codoni 609, 611, 618, e 620 o dall’esone 11- codone 634). Nella MEN-2B, RET è più frequentemente mutato nella regione intra-cellulare dove risiede l’attività catalitica (esone 16 – codone 918) Mutazioni di RET ne comportano un AUMENTO della FUNZIONE