FISIOPATOLOGIA E NEUROREGOLAZIONE DELL’ASSE IPOTALAMO – IPOFISI

Sistema ipotalamo-ipofisario

Le cellule tireotrope, lattotrope e somatotrope derivano da un progenitore comune, caratterizzato dall’espressione di Propr-1 e Pit-1. Le cellule corticotrope quelle gonadotrope derivano da precursori indipendenti.

Ipofisi posteriore Vasopressina Ossitocina   La neuroipofisi immagazzina e libera due neuropeptidi prodotti dall’ipotalamo (neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e paraventricolare) a) Ossitocina coinvolta soprattutto nei meccanismi del parto e dell’eiezione del latte b) Arginivasopressina (AVP) o ormone antidiuretico (ADH) coinvolta soprattutto nel bilancio idrico e nel controllo dell’osmolalità plasmatica

IPOFISI OT ADH GH LH-FSH ACTH TSH PRL IGF-I Estradiolo Testosterone Progesterone CORTISOLO T4, T3

TRH TSH Ormoni tiroidei

GHRH GH IGF-1

GH Ghrelin ? Ghrelin IGF-I + Hypothalamus + + + Pituitary + Stomach REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH ? ? GHRH Somatostatin + Ghrelin ? Hypothalamus ? + + + Pituitary Ghrelin Stomach + GH IGF-1 Liver et al. IGF-I

- Regolazione della Secrezione di Prolattina PROLATTINA Stress + VIP PHM Stress + Ipotalamo Serotonina PIF’s Farmaci Neurolettici Antidepressivi Antipertensivi Dopamina TRH - + - Estrogeni + PROLATTINA Suzione Modificato da Molitch ME, Endocrinol Metab Clin North Am 1999

CRH ACTH cortisolo

Circadian and pulsatile secretion of ACTH and cortisol in a normal subject

GnRH LH- FSH Steroidi sessuali

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Infusione di sostanze ormonali

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi al tempo ZERO Funzionalità basale dell’ipofisi e della ghiandola endocrina

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA Prelievi ad intervalli di tempo dopo stimolo Funzionalità dell’ipofisi e della ghiandola endocrina dopo stimolo

TEST DI FUNZIONE IPOFISARIA

Patologie Ipofisarie Sindromi da iperfunzione PRL omi GH omi TSH omi ACTH omi Sindromi da ipofunzione Deficit di ACTH Deficit di TSH Deficit di LH e FSH Deficit di GH Deficit di ADH Neoplasie ipotalamo-ipofisarie non funzionanti

= TUMORI IPOFISARI 10-15 % di tutte le neoplasie intracraniche 190-310 / milione /abitanti PREVALENZA 18-25 / milione [in UK dal 1988 al 1998] INCIDENZA ANNUALE Picco di incidenza 30- 60 anni (3-8% età pediatrica) =

CAUSE di LESIONE ESPANSIVA SELLARE ADENOMI IPOFISARI > 90% Tumori delle cellule residue Craniofaringioma Cisti della tasca di Rathke Colesteatoma, Cordoma, Lipoma Cisti colloidi Lesioni infiammatorie o granulomatose Ascesso (batterico o fungino) Sarcoidosi Tubercolosi Granuloma a cellule giganti Istiocitosi X Cisti da echinococco Mucocele Ipofisite linfocitaria Tumori delle cellule germinali primitive Germinoma, Dermoidi, Teratoma Disgerminoma Lesioni vascolari Aneurismi Gliomi Glioma ottico-chiasmatico Oligodendroglioma, Ependimoma Infundiboloma, Astrocitoma, Microglioma Lesioni Metastatiche Polmone, Mammella, etc… Miscellanea Sella vuota Cisti aracnoidee Aracnoiditi chiasmatiche-soprasellari Lesioni Benigne Menigioma, Encondroma

I TUMORI IPOFISARI Diagnosi Radiologica Macroadenoma Ipofisite linfocitaria Cisti Tasca di Rathke Craniofaringioma Meningioma Metastasi

ADENOMI IPOFISARI : Classificazione clinica TSH 1% ACTH 2-15% PRL 30-50% GH 10-20% NF 25 - 40% Non secernenti Secernenti : LH, FSH, e/o b LH, b FSH, a subunità

ADENOMI IPOFISARI : Classificazione clinico-patologica Adenomi funzionanti Adenomi non funzionanti GH-PRL-TSH Eccesso di GH adenoma somatotropo densamente granulato adenoma somatotropo sparsamente granulato adenoma mammo-somatotropa Eccesso di PRL adenoma lattotropo adenoma a cellule staminali acidofile Eccesso di TSH adenoma tireotropo ACTH Eccesso di ACTH adenoma corticotropo Gonadotropine Eccesso di gonadotropine adenoma gonadotropo Non classificati Adenoma pluriormonale inusuale adenoma somatotropo silente adenoma lattotropo silente adenoma tireotropo silente adenoma corticotropo silente adenoma gonadotropo silente adenoma a cellule nulle, oncocitoma adenoma ormono-negativo

ADENOMI IPOFISARI Microadenoma (< 10 mm) Macroadenoma (> 10 mm) Intrasellare Extrasellare Ectopico (raro) Invasivo Aggressivo Metastatizzante (carcinoma)

Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) della regione ipotalamo-ipofisaria Elevata intensità (spot iperlucente) corrispondente all’ipofisi posteriore SEZIONE SAGITTALE Il seno cavernoso contiene la carotide interna ed i nervi cranici III, IV, V1, V2 e VI. Il chiasma ottico si trova immediatamente sopra l’ipofisi SEZIONE CORONALE

Ipofisi normale + mdc III n.c. Chiasma Peduncolo -infundibolo Sifone carotideo tratto sovraclinoideo III n.c. Chiasma Peduncolo -infundibolo Sifone carotideo tratto intra-cavernoso V2 n.c. adenoipofisi

ADENOMI IPOFISARI Modalità di rilievo Segni e/o sintomi clinici INCIDENTALE Segni neurologici (effetto massa) Ipofunzione ipofisaria Iperfunzione ipofisaria Segni e/o sintomi clinici Studi radiologici 3.7 - 20% dei casi  TC 10% dei casi  RMN Studi autoptici 1.5 – 27% dei casi

ADENOMI IPOFISARI Segni neurologici Cefalea Disturbi del campo visivo (effetto massa) Cefalea Disturbi del campo visivo Diplopia, oftalmoplegia Rinoliquorrea Idrocefalo ostruttivo Epilessia temporale (rara) Apoplessia ipofisaria

RMN sellare con mezzo di contrasto (Gadolinio) Maggiore risoluzione e sensibilità della tomografia assiale computerizzata (TAC) capacità di visualizzare un adenoma ipofisario Microadenoma (<10 mm) Macroadenoma (>10 mm)

ADENOMI IPOFISARI Segni neurologici Emianopsia bitemporale (effetto massa) Emianopsia bitemporale Quadrantopsia

CAMPO VISIVO Emianopsia bitemporale

CAMPO VISIVO difetti campimetrici superiori bilaterali

RMN (sezione coronale) Macroadenoma ipofisario con estensione soprasellare e compressione del chiasma ottico

Sindromi da iperfunzione PRL omi GH omi ACTH omi TSH omi

X ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA Adenoma Adenoma secernente PRL non secernente DA X NFA circa 1/3 dei pazienti PRL PRL > 250 ng/ml < 150 ng/ml

- Regolazione della Secrezione di Prolattina Stress Dopamina - VIP PHM Stress + Ipotalamo Serotonina PIF’s Farmaci Neurolettici Antidepressivi Antipertensivi Dopamina TRH - + - Estrogeni + PROLATTINA Suzione

CAUSE DI IPERPROLATTINEMIA Patologie ipofisarie Prolattinoma adenoma GH-PRL secernente NFA Sella vuota ipofisite linfocitaria Patologie ipotalamiche Craniofaringioma Meningioma Disgerminoma Altre neoplasie Malattie infiltrative Vascolari Dissezione del peduncolo ipofisario Altro Ipotiroidismo Insufficienza renale Cirrosi Insufficienza surrenalica PCO Gravidanza Farmaci Fenotiazine Butirrofenoni (aloperidolo) Risperidone Metoclopramide, Sulpiride Antidepressivi triciclici Fluoxetina Anti-ipertensivi ad azione centrale Verapamile Cimetidina Eroina, morfina Contraccettivi orali Fattori neurogenici lesioni della parete toracica Stimolazione del capezzolo Lesioni spinali Stress Macroprolattinemia Idiopatiche

Principali cause di iperprolattinemia Adenoma ipofisario secernente PRL microadenoma macroadenoma Adenoma ipofisario o altra massa sellare (pseudoprolattinoma) Sella vuota Farmaci dopamino-antagonisti (neurolettici, antiemetici, etc..) Estrogeni Ipotiroidismo primario Iperprolattinemia idiopatica

IPERPROLATTINEMIE FISIOLOGICHE Gravidanza Allattamento Stress Sonno Esercizio fisico Attività sessuale

PRL Segni e sintomi di iperprolattinemia  secrezione pulsatile LH/FSH  produzione steroidi sessuali  funzioni riproduttive

♀ Segni e sintomi di iperprolattinemia in premenopausa   Ipogonadismo ipogonadotropo: infertilità oligo-amenorrea (iperprolattinemia = 10-20 % delle cause di amenorrea)   Galattorrea nel 30-80% dei casi (è richiesta l’azione degli estrogeni) Dispareunia Flash cutanei  carenza di estrogeni Osteoporosi

♀ Segni e sintomi di iperprolattinemia In caso di macroadenoma in menopausa Nessuna sintomatologia la galattorrea è rara In caso di macroadenoma segni di massa e/o cefalea possibile ipopituitarismo

♂ Segni e sintomi di iperprolattinemia Calo della libido Impotenza   Infertilità Ginecomastia La galattorrea è rara A lungo termine : riduzione della massa muscolare, osteopenia, perdita di peli corporei

PROLATTINOMA PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE Disturbi visivi (19%) Cefalea (46%) Sintomi di ipogonadismo (70%) Galattorrea (49%) Astenia (17%) Incremento ponderale (13%)

ADENOMA IPOFISARIO NON SECERNENTE PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE Disturbi visivi (48 %) Cefalea (48%) Sintomi di ipogonadismo (35%) Galattorrea (17%) Astenia (20%) Incremento ponderale (13%)

IPERPROLATTINEMIE Livelli basali di PRL DIAGNOSI

IPERPROLATTINEMIE DIAGNOSI : RMN microadenoma MACROadenoma normale

ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA : DD NFA / prolattinoma LIVELLI basali di PRL Macroprolattinomi TEST DI STIMOLO DELLA PRL (TRH, antagonisti dopaminegici) NON DIAGNOSTICI RMN

Adenoma non secernente ADENOMI IPOFISARI IPERPROLATTINEMIA Adenoma secernente PRL Adenoma non secernente % pazienti Livelli di PRL: Range 2-110 ng/ml Mediana 17 PRL ng/ml

ADENOMI IPOFISARI NON FUNZIONANTI Ipofisi normale Gonadotropinoma 80 % degli NFA Gonadotropine : dimeri attivi e b subunità : monomeri inattivi a a FSH b FSH b a LH b LH b

Il 50-70% dei pazienti con NFA ADENOMI IPOFISARI NON FUNZIONANTI TEST AL TRH Determinazioni basali LH, FSH, a subunità PRL TSH, FT4 IGF-I ACTH, cortisolo CLU NFA TRH LH FSH b LH Incremento % Normale Il 50-70% dei pazienti con NFA presenta un significativo incremento di LH e/o FSH e/o b subunità dopo somministrazione di TRH

TERAPIA DEL PROLATTINOMA 1) Medica con agonisti dopaminergici 2) Chirurgia 3) Radioterapia (bassa efficacia) MACROPROLATTINOMA: E’ importante la diagnosi differenziale con il macroadenoma non secernente dove la terapia è essenzialmente chirurgica

che desidera gravidanza DONNA con PROLATTINOMA che desidera gravidanza Deve essere edotta del rischio di INCREMENTO DI VOLUME DELL’ADENOMA Estrogeni Gravidanza I suggerimenti ed i controlli da fornire alla donna che vuole intraprendere la gravidanza dipendono dalle DIMENSIONI dell’ADENOMA

GRAVIDANZA e PROLATTINOMI DONNA con MICROADENOMA Il rischio di ingrandimento durante la gravidanza è molto piccolo La gravidanza non è controindicata L’allattamento non è controindicato

La terapia con DA agonisti va interrotta GRAVIDANZA e PROLATTINOMI La terapia con DA agonisti va interrotta Microadenoma Macroadenoma Basso rischio di complicanze Più alto rischio di complicanze aumento di volume dell’adenoma < 1% aumento di volume dell’adenoma < 25 %

DONNA con MACROADENOMA Trattare con chirurgia Trattare con bromocriptina o cabergolina per ridurre il volume del tumore diminuire il rischio di ingrandimento della lesione in corso di gravidanza Se l’adenoma è responsivo ai dopamino agonisti Se l’adenoma non è responsivo ai dopamino agonisti Si può permettere la gravidanza Si deve scoraggiare la gravidanza

non aumenta GRAVIDANZA e PROLATTINOMI GRAVIDANZA e TERAPIA CON DOPAMINO AGONISTI a seguito del trattamento con bromocriptina durante la gravidanza non aumenta l’incidenza di aborti, parti prematuri, malformazioni congenite

Donna che desidera gravidanza MICROPROLATTINOMA Il rischio di aumento di volume dell’adenoma è molto piccolo. La donna non deve essere scoraggiata alla gravidanza Il trattamento con agonisti dopaminergici (preferita la bromocriptina) permette la normalizzazione dei livelli di PRL, la normalizzazione del ciclo e la ripresa della fertilità La bromocrptina va interrotta non appena sia confermata la gravidanza Il trattamento con bromocriptina nel primo mese di gravidanza non sembra influenzarne l’esito: Stessa incidenza di aborto e di malformazioni congenite maggiori o minori delle donne non trattate. Non dati sufficienti per stabilire la sicurezza di cabergolina o altri dopamino-agonisti La donna deve essere monitorata circa la comparsa di cefalea e/o disturbi visivi nel corso della gravidanza

Donna che desidera gravidanza MACROPROLATTINOMA che NON ELEVA IL CHIASMA OTTICO che ELEVA IL CHIASMA OTTICO Chirurgia + Agonisti dopaminergici Agonisti dopaminergici Gravidanza Sospensione terapia con agonisti dopaminergici Monitoraggio della donna Se adenoma aumenta può essere necessaria la ripresa del farmaco, oppure In caso di grave compromissione visiva la chirurgia nel secondo trimestre

Allattamento Microadenoma : Non controndicazioni all’allattamento Il trattamento con agonisti dopaminergici deve essere mantenuto sospeso fino al termine dell’allattamento Macroadenoma : Se non sono presenti sintomi neurologici non dovrebbero esserci grossi rischi Se sono presenenti sintomi neurologici deve essere sospeso e ripresa la terapia per il prolattinoma