Il post trapianto di fegato Nicola Maurizio Castellaneta U.O. Gastroenterologia Universitaria Università degli Studi di Bari a cura di Paolo De Simone, UO Chirurgia generale e trapianto fegato Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana Riccardo Volpes, U.O. Epatologia e Gastroenterologia ISMETT-IRCCS Palermo Il post trapianto di fegato

LA VITA CON IL TRAPIANTO: Cosa significa? Terapia immunosoppressiva cronica Rischio di comparsa di malattie infettive Rischio di sviluppo di neoplasie maligne Monitoraggio medico costante Rischio di rigetto e/o invecchiamento dell’organo trapiantato Rischio di recidiva della malattia epatica di base Rischio di co-morbidità secondarie all’immunosoppressione Qualità di vita Lavoro Procreazione, capacità genitoriale Sport, tempo libero Viaggi Vita di relazione

Cause e tempi di morte in una media di 10 anni dopo trapianto di fegato: 327/798 (41%) Tumori de novo 29,5% Infezioni 25,1% Cardiovascolari 19,3% Insuff renale 6,8% altre 19,3% K.D.S. Watt et al, AJT 2010; 10: 1420

Principali cause di mortalità oltre 1 anno dal trapianto Epatiche 28% 22% 11% Neoplasie maligne Cardiovascolari Infezioni Insufficienza renale 9% 6% L’insufficienza renale (GFR<60 mL/min) era presente nel 17% dei pazienti pre-trapianto, nel 47% dei pazienti ad 1 anno dal trapianto e nel 64% dei pazienti durante il loro follow-up L’insufficienza renale post-trapianto era associata con un aumento del rischio di mortalità oltre 1 anno (HR: 4.10, 95%CI: 2.875.86; P<0.001) La mortalità correlata con l’insufficienza renale aumenta significativamente nel tempo dopo il trapianto: rappresenta il 10.2% delle cause di morte dopo i 5 anni dal trapianto, la sua probabilità aumenta dopo 8 anni dal trapianto e presenta un rapido aumento dopo i 10 anni CI, intervallo di confidenza; GFR, filtrato glomerulare; HR, hazard ratio. Watt KDS, et al. Am J Transplant. 2010;10:14201427.

Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari Complicanze vascolari Alterata funzionalità epatica Infezioni (batteriche, virali, fungine) Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica

Complicanze vascolari Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari Complicanze vascolari Alterata funzionalità epatica Infezioni (batteriche, virali, fungine) Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica

COMPLICAZIONI BILIARI & VASCOLARI Colangite Ascite Colangite Ascite

TROMBOSI ARTERIOSA ACUTA TARDIVA con necrosi vie biliari ed ascessi plurimi

Recidiva di malattia epatica Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari Complicanze vascolari Alterata funzionalità epatica Infezioni (batteriche, virali, fungine) Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica

Rigetto acuto tardivo dopo trapianto di fegato ( LAR:>180 d): 23% in una serie di 415 trapiantati dopo una mediana di 39 mesi (range 6-116) Risultati di uno studio retrospettivo in canad dal 1989 al 2000. (biopsia documentato e occorso da 180gg post olt in poi). Alla analisi univariata cirrosi virali---less lar Cirrosi Virali 32,8% (HCV 25,3%, HBV 7,2%) Cirrosi immuno-mediate 29,4% Cirrosi alcoliche 11% altre 26,7% Episodi di rigetto comparsi ad una mediana di 1 aa (range 6m-12aa) A. Ramji et al, LT 2002; 8: 945

IMMUNOSOPPRESSIONE DOPO TRAPIANTO DI FEGATO Duplice o triplice, con/senza induzione Induzione: anticorpi monoclonali anti-IL2R. Utilizzati nel periodo peri-operatorio soprattutto in pazienti con ridotta funzionalità renale Steroidi: metil-prednisolone a dosi scalari a partire dalla fase anepatica intraoperatoria. Viene variabilmente sospeso dopo 3-12mesi, mentre può essere mantenuto nelle patologie autoimmunitarie Inibitori della calcineurina (CNI): tacrolimus o ciclosporina. Rappresentano i farmaci immunosoppressori principali e vengono somministrati ad vitam con monitoraggio delle concentrazioni ematiche. Antimetaboliti: acido micofenolico (micofenolato mofetile o micofenolato sodico) e azatioprina. Sono utilizzati per ridurre la dose dei CNI e i loro effetti collaterali (nefrotossicità) Antiproliferativi: sono gli inbitori mTOR (everolimus e sirolimus). Il loro uso è prevalentemente in aggiunta ai CNI per ridurne il dosaggio e gli effetti collaterali (nefrotossicità). Hanno un potenziale terapeutico antitumorale.

Tossicità da immunosoppressori Immunology Product Specialist Training June 2000 Liver Transplantation Ciclosporina Nefrotossicità Neurotossicità Ipertensione Dislipidemia Irsutismo Carcinogenesi Teratogenesi Iperplasia gengivale Tacrolimus Nefrotossicità Neurotossicità Diabete Diarrea Alopecia Carcinogenesi Teratogenesi Ac. Micofenolico Diarrea Addominalgie Citopenia Carcinogenesi Teratogenesi Everolimus Citopenia Dislipidemia Proteinuria Afte © The Synapse Group 12 12

TERAPIE MEDICHE NON IMMUNOLOGICHE DOPO TRAPIANTO DI FEGATO ASA: generalmente per 12 mesi per protezione anastomosi vascolari arteriose. Uso prolungato in presenza di cofattori di rischio cardiovascolare Gastroprotettori: anti-H2 o PPI. Il loro uso è consigliato nel periodo peri-operatorio e nel periodo di esposizione agli steroidi Acido ursodesossicolico: come coadiuvante nella riduzione delle complicanze biliari Antivirali: ganciclovir, valganciclovir. Indicati nella prevenzione dell’infezione CMV in individui siero-negativi per i primi 120 giorni dopo il trapianto Antibiotici: impiegati nel periodo peri-operatorio secondo schedule basate soprattutto sull’esperienza del centro Insulina: per il trattamento del diabete mellito post-trapianto (steroidi, CNI). Da preferire agli ipoglicemizzanti orali che hanno un metabolismo prevalentemente epatico

Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari Complicanze vascolari Alterata funzionalità epatica Infezioni (batteriche, virali, fungine) Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica

CLASSI DI RISCHIO DI RECIDIVA DELLA PATOLOGIA DI BASE Alto rischio Basso rischio Epatocarcinoma Alcolismo (?) Epatite Autoimmune HCV (storico) HBV (HDV) Sdr Budd-Chiari Cirrosi Biliare Colangite Sclerosante Emocromatosi

TERAPIE SPECIFICHE DOPO TRAPIANTO DI FEGATO Malattia HBV (HDV): profilassi ad vitam della recidiva con combinazione di immunoglobuline specifiche anti-HBs e di antivirale diretto (lamivudina, entecavir, tenofovir) Malattia HCV: Ciclo di terapia antivirale con DAA (es: sofosbuvir, ledipasvir, daclatasvir, velpatasvir) Sindrome di Budd-Chiari: trattamento anticoagulante ad vitam Epatite autoimmune: necessità di maggiore immunosoppressione farmacologica (steroidi) nel lungo periodo Malattia post-alcolica: Opportunità del mantenimento di un monitoraggio psicologico

PROBLEMATICHE MEDICHE A LUNGO TERMINE DOPO TRAPIANTO DI FEGATO Rischio di nefropatia acuta e/o cronica: secondaria all’esposizione ai CNI Rischio trombotico arterioso (anastomosi chirurgiche) Rischio infettivo opportunistico (CMV, TBC, micosi d’organo e/o sistemiche) Rischio cardiovascolare (dislipidemie, ipertensione arteriosa, diabete mellito, obesità) Rischio neoplastico (malattie linfoproliferative, mammella, colon, prostata, cervice uterina, cute, orofaringe) Osteoporosi (steroido-terapia) Vaccinazioni: antinfluenzale, anti-pneumococcica, anti-meningococcica

Alterata funzionalità epatica Cause di disfunzione epatica dopo trapianto di fegato Mancata ripresa funzionale (immediata) Steatosi De novo (Obesità, Diabete, Dislipidemia) Complicanze biliari Complicanze vascolari Alterata funzionalità epatica Infezioni (batteriche, virali, fungine) Rigetto Insufficienza renale Recidiva di malattia epatica

INSUFFICIENZA RENALE POST-TRAPIANTO DI FEGATO IR Acuta: Più frequente nel periodo post-operatorio immediato Interessa il 30%-50% dei pazienti trapiantati Le cause sono multifattoriali: chirurgiche (ischemia intraoperatoria), mediche (uso di immunosoppressori (CNI) e di farmaci nefrotossici) IR Cronica: Può interessare fino all’80% dei pazienti trapiantati L’insufficienza renale terminale (ESRD) interessa il 25% dei pazienti a 10 anni dal trapianto Gran parte del danno s’instaura durante il primo anno dopo il trapianto La causa principale è l’esposizione cronica ai CNI Le strategie per ridurre il rischio di IRC comprendono la riduzione dell’esposizione ai CNI (con antimetaboliti o mTORi) e l’eventuale conversione a mTORi

Disfunzione renale cronica dopo trapianto 18% Rate of CRF (GFR <30) by 5 years Pretransplant Factors – female, HCV, Renal disease pretransplant Immunosuppression – dose dependent Reversible – vasoconstriction of Intrarenal Vessels Irreversible – tubulointerstitial fibrosis Hypertension Diabetes Disfunzione renale cronica dopo trapianto - DM,HTN,HCV Bloom RD, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3031-3041 20

Fattori di rischio per insufficienza renale cronica post-trapianto epatico Aumento del rischio di morte in presenza di insuff renale cronica (RR 4,5, P <0,001) Relative Risk *P <0.001. Ojo AO et al. N Eng J Med. 2003;349:931-940. 21