Bari 23 Aprile 2013 Politerapie, interazioni farmacologiche, trattamento dei pazienti complessi M. Vaggi Dipartimento Salute Mentale e Dipendenze ASL 3 Genovese marco.vaggi@asl3.liguria.it

Sommario Problemi clinici legati alla politerapia Farmacoterapia nellle popolazioni speciali Farmacoterapia del paziente con comorbilità somatiche

Sommario Problemi clinici legati alla politerapia

La terapia antidepressiva nella comune pratica clinica Spesso pazienti presentano comorbilità psichiatriche e mediche La politerapia solitamente è molto frequente e non l’eccezione La politerapia espone i pazienti a problemi di safety 4

Potential risks of concomitant pharmacotherapy adverse drug reactions and interactions non compliance because of the increased complexity of the regimen medication errors multiple medications for treating adverse effects difficulties with going back to monotherapy difficulties in assessing the contributions of each drug when used in combination (Kingsbury et al. 2001; Turner et. al.1999; Dufresne 1996; Colley and Lucas 1993) 5

Le interazioni tra farmaci: un falso problema clinico..? Esiste discrepanza tra interazioni “farmacologicamente” significative e quelle “clinicamente” rilevanti Elementi che suggeriscono prudenza: Invecchiamento popolazione e aumento patologie croniche Automedicazione e abusi Immissione di nuovi farmaci in commercio Garattini S., Nobili A. “Le interazioni dei farmaci neuropsichiatrici “2008 6

Interazioni farmacologiche degli Antidepressivi Farmacodinamiche: Aumento o riduzione degli effetti farmacologici per meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello recettoriale Farmacocinetiche: Aumento o diminuzione dei livelli plasmatici per alterazioni dei processi cinetici: > assorbimento, legame proteico, inibizione o induzione metabolica (CYP-450) Le interazioni possono essere: a. di tipo farmacodinamico: aumento o riduzione degli effetti farmacologici di uno o più farmaci dati in associazione per meccanismi di sinergismo o antagonismo a livello del sito di azione (recettore) degli stessi farmaci.; b. di tipo farmacocinetico: aumento o diminuzione dei livelli plasmatici di un farmaco per alterazioni dei processi cinetici causati dal farmaco associato. Queste alterazioni possono riguardare l’assorbimento, il legame proteico, l’inibizione o l’induzione metabolica per azione sugli isoenzimi del citocromo P-450. Quest’ultima eventualità è particolarmente rilevante per gli antidepressivi. DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 7

Interazioni farmacocinetiche Esistono tra gli AD differenze significative nel grado di inibizione esercitato sui diversi citocromi DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 8

Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Duloxetina Mirtazapina Reboxetina Bupropione Agomelatina + +++ ++ +/++ 0/+ Alcuni antidepressivi di nuova generazione inibiscono l’attività di uno o più isoenzimi del sistema epatico del citocromo P450 e possono pertanto rallentare l’eliminazione dei farmaci metabolizzati da queste isoforme. In particolare, la fluoxetina e la paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6, la fluvoxamina del CYP1A2 e del CYP2C19. Tra gli SSRI, citalopram, escitalopram e sertralina influenzano poco l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 ed hanno pertanto un minor rischio di dare origine ad interazioni di tipo farmacocinetico. 0 = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata

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Spina et al. 2008

Variabilità individuale (low metabolizers, età, genere) e legata a ambiente (es dieta, abusi) 12

Sommario Problemi clinici legati alla politerapia Farmacoterapia nellle popolazioni speciali

Ad 1 anno e ½ circa il 50% degli anziani recidiva Depressione in Età Senile: Decorso Clinico N. 332 Ad 1 anno e ½ circa il 50% degli anziani recidiva Mueller et al, Am J Geriatr Psychiatry, 2004, 12:22-29

Modificazioni legate all’invecchiamento Diminuzione dell’acqua corporea (10-15%) Aumento della percentuale di grasso (dal 18 al 36% negli uomini, dal 33 al 45% nelle donne) Ipoalbuminemia Diminuzione della massa epatica e del flusso ematico al fegato Diminuzione della funzionalità renale (dopo i 30 aa diminuzione di 8ml/min per decennio) Eiste una marcata variabilità individuale ed è quindi difficile rilevare a priori pattern di risposta Trabucchi 2012

Popolazione norvegese >70 anni 445.900 soggetti (88% popolazione) 11.492.000 prescrizioni 24540 prescrittori

Effetti Indesiderati nell’anziano ANTICOLINERGICI Deficit cognitivi Confusione Glaucoma Ritenzione urinaria Ileo paralitico ANTIADRENERGICI Ipotensione ortostatica Cadute a terra Fratture di femore CHINIDINOSIMILI Blocchi di branca Blocchi A-V Aritmie ventricolari ANTISTAMINICI Sedazione Deficit coordinazione

Alta correlazione con l’assunzione di anticolinergici e sedativi (IRR=1.90 95% CI =1.30-2.78)

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Spontaneous major malformations in 2-3% General principals Spontaneous major malformations in 2-3% Spontaneous abortions in 10-20% Reproductive toxicity: Intrauterine foetal death/miscarriage Physical malformations Growth impairment Behavioural toxicity Neonatal toxicity 20

General principals Avoid polypharmacy (up to 16% with multiple AEDs) The pharamacokinetics of drugs may change during pregnancy and so doses may need to be adjusted Discontinuation effects have been reported in the newborn (if possible these psychotropics should be gradually reduced over weeks before delivery) Maudsley Guidlines 21

Psicofarmaci e gravidanza Basso rischio (FDA:A) Moderato rischio (FDA:B o C) Alto rischio (FDA: D o X) Antipsicotici FGA SGA Zotepina Antidepressivi Triptofano IMAO TCA SSRI SRNI NaSA Trazodone Iperico 22

Psicofarmaci e gravidanza Basso rischio (FDA:A) Moderato rischio (FDA:B o C) Alto rischio (FDA: D o X) Ansiolitici e ipnotici Beta bloccanti Buspirone Zopiclone Zaleplon BDZ Zolpidem Anticonvulsivanti CBZ e OxCBZ Lamotrigine Gabapentin Clonazepam..? Valproato Topiramato Fenobarbital Fenitoina Altri Anticolinergici Disulfiram Litio..? Metadone LD Metadone HD Modafinil 23

Sommario Problemi clinici legati alla politerapia Farmacoterapia nellle popolazioni speciali Farmacoterapia del paziente con comorbilità somatica

Paziente cardiopatico Paziente epatopatico Paziente nefropatico Paziente respiratorio

Terapia psicofarmacologica nel paziente cardiopatico Aspetti generali Ipotensione ortostatica Problemi conduzione Interazioni farmacocinetiche (anticoagulanti, antiaritmici, digitale) Sanguinamento

Terapia psicofarmacologica nel paziente cardiopatico Effetto chinidino-simile Ipotensione ortostatica Tachicardia Problemi farmacocinetici Antidepressivi Ansiolitici Stabilizzatori Antipsicotici Altri farmaci BDZ ben tollerate Problemi con B-bloccanti Litio CBZ e ox-CBZ Aloperidolo Fenotiazine Ziprasidone Sertindolo Anticolinergici Disulfiram Stimolanti

Terapia psicofarmacologica nel paziente epatopatico Interferenza con metabolismo aspetti generali: Riduzione metabolismo ossidativo (fase I) Riduzione fase II Riduzione flusso ematico Riduzione sintesi (albumina, vit K) Aumento volume distribuzione

Terapia psicofarmacologica nel paziente epatopatico Raccomandazioni generali: Considerare funzionalità ed eventuali altri fattori di rischio Effettuare titolazione Evitare politerapia Cautela con farmaci a prevalente metabolismo epatico Cautela con farmaci che possono dare sedazione o stipsi (encefalopatia) Evitare farmaci con potenziale epatotossicità Considerare posologia (dosaggio e intervalli somministrazione)

Terapia psicofarmacologica nel paziente epatopatico Ridurre dosaggi (30-50%) Preferire farmaci ad emivita breve Tenere in conto livello albumina Problemi con nefazodone, bupropione ed IMAO Antidepressivi Ansiolitici Stabilizzatori Antipsicotici Altri Preferibili ad emivita breve e senza metaboliti Valutare alternative Attenzione con valproato e CBZ Meno rischi Lamotrigina e OxCBZ Sicuri Litio, gabapentin, Topiramato Ridurre dosaggi Problemi con clozapina Sicura amisulpride, sulpiride Anticolinergici Disulfiram Inibitori Ach

Terapia psicofarmacologica nel paziente nefropatico Raccomandazioni generali: Valutare livello di compromissione filtrazione Controllare peso Attenzione nei pazienti anziani Attenzione ai livelli di albumina Effettuare titolazione Evitare se possibile preparati long acting Limitare se possibile politerapie Evitare farmaci con effetti anticolinergici Vigilare su QTc Vigilare sulla comparsa di distonie e sindorme neurolettica maligna

Terapia psicofarmacologica nel paziente nefropatico Eliminazione ridotta (30-50%) Effetto anticolinergico dà ritenzione urinaria Cautela con Fluoxetina e Venlafaxina e Bupropione Antidepressivi Ansiolitici Stabilizzatori Antipsicotici Altri Ridurre dosaggio BDZ e valutare emivita Controindicato buspirone Sicuri zolpidem, zopiclone,zaleplon Ridurre dosaggi Sindrome iponatriemica Cautela con Gabapentin e Topiramato (calcolosi) Ridurre dosaggi Problemi con Risperidone, amisulpride, supiride, zotepina e clozapina Preferire molecole senza effetti anticolinergici Litio (clearance, interazione con diuretici) Cautela con disulfiram e anticolinergici Nessun problema con Inibitori Ach

Terapia psicofarmacologica nel paziente respiratorio Effetto anticolinergico Interazioni farmacocinetiche Antidepressivi Ansiolitici Stabilizzatori Antipsicotici Preferibili ad emivita breve Valutare alternative Interazioni farmacocinetiche Effetto anticolinergico Problema distonie acute

Conclusioni La politerapia è un evento frequente e può porre problemi di safety Cautela in popolazioni speciali Scelte rationali in situazioni di comorbilità

Grazie dell’attenzione..!!