U.O. Endocrinologia e Malattie Metaboliche Dott. Maurizio Nizzoli U.O. Medicina Intera U.O. Endocrinologia e Malattie Metaboliche NEFROPATIA DIABETICA

Il sottoscritto Dott. Maurizio Nizzoli ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,   dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

Sedentarietà Obesità viscerale Allungamento vita media

Prevalenza del diabete in Italia: 2001-2010 (ISTAT) % 3 M 4 M 2 M Nei paesi sviluppati la maggior parte dei diabetici ha una età > di 65 anni, mentre nei paesi in via di sviluppo hanno una età compresa tra 35 e 64 anni.

Rischio relativo aggiustato per età Percent change, 1990 - 2010 IMA con diabete - 67.8 % IMA senza diabete - 31.2 % Stroke con diabete - 52.7 % Stroke senza diabete - 5.5 % Amputazione con diabete - 51.4 % Amputazione senza diabete - 12.9 % IRC con diabete - 28.3 % IRC senza diabete 65 % Rischio relativo aggiustato per età IMA STROKE AMPUTAZIONE IRC 1.8 1.5 10.5 6.1

Nefropatia diabetica: definizione E’ l’insieme delle manifestazioni funzionali e delle modificazioni strutturali che caratterizzano la patologia renale nel diabete, condizione strettamente associata alle alterazioni metaboliche in un background genetico Interessa classicamente il 20-40% della popolazione diabetica E’ la principale causa di IRC terminale nel mondo e la seconda in Italia (45% USA, 25.3% Italia) Il rischio di evoluzione verso IRC terminale a 20 anni dall’esordio, differisce nelle varie popolazioni e varia dal 1% al 13%

Nefropatia diabetica: manifestazioni cliniche Dal punto di vista funzionale la nefropatia diabetica è descritta da modificazioni talora distinte e talora integrate: Albuminuria o proteinuria Alterazione della velocità di filtrazione glomerulare GFR Ipertensione arteriosa Secondaria al danno renale nel diabete di Tipo 1 Primaria o essenziale nel diabete di tipo 2

Fattori di rischio e di progressione (o correlati) della albuminuria e della nefropatia diabetica Durata del diabete Età Sesso Etnia Iperglicemia Ipertensione arteriosa Obesità/sindrome metabolica/insulino-resistenza Fumo Dislipidemia aterogena Familiarità per malattia cardiovascolare e renale

Microalbuminuria o moderata elevazione della albuminuria È il più semplice e sensibile parametro per rilevare il rischio di nefropatia nel diabete. Sia nel tipo 1 sia nel tipo 2 ha confermato il valore predittivo di nefropatia, IRC terminale, morbilità e mortalità cardiovascolare.

ESCREZIONE URINARIA DI ALBUMINA N.B. prima di classificare un paziente micro o macroalbuminurico è necessario riscontrare valori anormali in almeno 2 su 3 test eseguiti in un periodo di 3-6 mesi; se confermato sorveglianza semestrale o annuale

Variabilità dell’escrezione urinaria dell’albumina Variabilità biologica e analitica Diabete scompensato o di nuova diagnosi Esercizio fisico Infezione delle vie urinarie anche asintomatiche Insufficienza cardiaca Malattie intercorrenti Ematuria, flusso mestruale, infezioni genitali Apporto eccessivo di proteine con la dieta

Evoluzione della nefropatia diabetica Anni di diabete Albuminuria, µg/min Iperfunzione Latenza clinica Nefropatia incipiente clinicamente manifesta Insufficienza renale 6 10 15 20 25 150 100 50 5000 1000 200 Filtrato glomerulare, ml/min

Principali vie metaboliche e meccanismi coinvolti nel determinismo del danno tissutale indotto dalla iperglicemia

incremento del co-trasporto Na-glucosio IPERFILTRAZIONE NaCl MACULA DENSA Resistenza Arteriola Afferente SNGFR Ipotesi Vasomotoria Sistema RAS incremento del co-trasporto Na-glucosio Deattivazione del Fedback Tubulo-Glomerulare

Diabete tipo 1 Ispessimento membrana basale Perdita dei podociti Ipertrofia glomerulare e tubulare Espansione matrice mesangiale Glomerulo sclerosi nodulare o diffusa Fibrosi tubulo interstiziale Diabete tipo 2 Il quadro è più eterogeneo e sono prevalenti le lesioni vascolari e/o tubulo interstiziali. Abbiamo lesioni tipiche: 1/3 dei microalbuminurici 1/2 dei macroalbuminurici

STADI DELLA MALATTIA RENALE CRONICA L’introduzione della stadiazione della malattia renale cronica proposta nel 2002, modificata nel 2004 e infine nel 2013 ha consentito un impatto decisivo sullo studio della malattia in termini di incidenza, prevalenza e storia naturale .

FinnDiane Study Group, Diabetes 2009: 4201 tipi 1 ALBUMINURIA GFR La mortalità dei diabetici di tipo 1 era di 3.6 volte maggiore rispetto alla popolazione non diabetica solo per coloro con CDK Il tipo 1 normoalbuminurico ha una mortalità sovrapponibile alla popolazione non diabetica indipendentemente dalla durata del diabete Tale eccesso di mortalità è sovrapponibile a quello di pz con pregresso evento CD

FinnDiane Study Group, Diabetes 2009: 4201 tipi 1 Il rischio di mortalità si associa ad ogni livello di albuminuria e IRC terminale

Relazione tra GFR e mortalità in diabetici di tipo 1 senza ESRD Intera coorte normoalbuminurici microalbuminurici macroalbuminurici Relazione tra GFR e mortalità in diabetici di tipo 1 senza ESRD

Mortalità/100 persone/anno 658 pz tipo 1 con follow uo di 20 anni e durata di malattia di 19 anni 47.3% nefropatia Microalbuminuria 21.3% Macrolbuminuria 22.2% IRC terminale 3.8% Categoria Mortalità/100 persone/anno Tasso di mortalità a 10 a Tasso di mortalità a 20 a Normoalbuminurico 0.3 1.3 2 Microalbuminurico 1.6 6.6 6.4 Macroalbuminurico 3 14.2 12.5 ESRD 8.6 38.9 29.8

NHANES III: 15046 soggetti Prevalenza: Diabete: 9.5% CKD: 11% CKD Diabete no 9.4% Diabete si 42.3%

Mortalità cardiovascolare Mortalità non cardiovascolare Incidenza % aggiustata per sesso, età e etnia Incidenza aggiustata per sesso, età, etnia, fumo, PA, e colesterolo Mortalità cardiovascolare nessuna diabete 3.3 (0.7-5.8) 3.0 (0.3-5.6) CKD 6.5 (4.5-8.5) 6.1 (4.0-8.1) Diabete + CKD 16.1 (11.2-21.0) 16.0 (11.1-20.9) Mortalità non cardiovascolare 1.5 (-2.0 to 4.9) 1.1 (-2.1- to 4.2) 6.0 (3.9-8.1) 6.0 (4.0-7.9) Diabete + CKD 17.5 (10.6-24.3) 18.1 (11.4-24.8) Differenza assoluta nel rischio di mortalità stimato con la regressione lineare

Eccesso di rischio di mortalità nei Tipi 2 con CKD a 10 anni rispetto a coloro che non hanno il diabete e malattia renale

15.773 pz Tipo 2: CKD fenotipo in base età 19 strutture diabetologiche STUDIO RIACE 15.773 pz Tipo 2: CKD fenotipo in base età 19 strutture diabetologiche CKD stages 3-5 non-albuminuric CKD stages 3-5 albuminuric CKD stages 1-2 53.8% 39.1% 31.7% 25.4% 1st n. 1,013 (25.4%) n. 3,995 age ≤59 2nd n. 1,195 (31.7%) n. 3,767 age 60-66 3rd n. 1,622 (39.1%) n. 4,151 age 67-73 4th n. 2,078 (53.8%) n. 3,860 age ≥74

No CKD CKD stadi 1-2 CKD stadi 3-5 CKD stadi 3-5 PREVALENZA DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN BASE AL FENOTIPO DI CKD STUDIO RIACE

Eventi cerebrovascolari Vasculopatia periferica Rischio aggiustato per età e sesso di eventi cardiovascolari in relazione ai decili di Albumuniria e Filtrato GFR ALBUMINURIA 10.5 mg/24 h 78 ml/min CKD fenotipo Eventi coronarici Eventi cerebrovascolari Vasculopatia periferica No CKD 1.0 Stadio 1-2 0.9 (0.794-1.022) 1.41 (1.20-1.65) 1.51 (1.25-1.82) Stadio ≥ 3 non albuminurico 1.514 (1.304-1.757) 1.22 (1.01-1.48) 1.4 (1.11-1.76) Stadio ≥ 3 albuminurico 1.270 (1.83-1.490) 1.69 (1.40-2.00) 1.88 (1.52-2.34)

E’ indipendente dall’età È più frequente nelle donne Oggi nel diabete di Tipo 2 il fenotipo non albuminurico è la forma più frequente di CKD UKPDS NEFRON ADVANCE RIACE GFR < 60 ml/min 51% 55% 62% 56.6% E’ indipendente dall’età È più frequente nelle donne Non si associa al HbA1c e correla meno rispetto alla albuminuria con retinopatia e ipertensione arteriosa Ha una maggiore associazione con la malattia cardiovascolare

Il GFR si riduce di 3.37 ml/min/1.73 mq VS 0.5-1 ml/min/mq del sano 2 Studi randomizzati: BENEDICT-B e DEMAND 600 pazienti con diabete di tipo 2 ipertesi normo e microalbuminurici Progressione a micro o macroalbuminuria il relazione alla iperfiltrazione Il GFR si riduce di 3.37 ml/min/1.73 mq VS 0.5-1 ml/min/mq del sano L’iperfiltrazione è un fattore di rischio indipendente Il rallentamento del declino del GFR è indipendente dalla ACE inibizione ma si correla al buon controllo glicemico e pressorio I pazienti iperfiltranti avevano un rischio maggiore di danno renale (progressione verso micro e macroalbuminuria) e più rapido declino del GFR

Vecchia visione Nuova visione Normoalbuminuria Normoalbuminuria Microalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria Macroalbuminuria ESRD ESRD

Effetto del controllo glicemico intensivo VS controllo standard DCCT Kunamoto study UKPDS 33 Popolazione 1441 tipo 1 110 tipo 2 4209 tipo 2 Età 27 47-52 53 BMI 23 19-21 28 Complicazioni -/+ Durata di malattia < 15 6-10 HbA1c basale 8.8-9 8.9-9.4 7.1 HbA1c finale 7 vs 9 7.1 vs 9.4 7 vs 7.9 Retinopatia 0.37 (0.29-0.48) 0.31 (0.13-0.76) 0.75 (0.60-0.98) ogni complicanza microvascolare Nefropatia 0.61 (0.48-0.79) microalbuminuria 0.30 (0.11-0.76) Microalbuminuria o peggioramento nefropatia Neuropatia 0.40 (0.26-0.62)

Effetto del controllo glicemico intensivo VS controllo standard : post trial DCCT EDIC (post DCCT) UKPDS 33 UKPDS 80 (post UKPDS 33) Popolazione 1441 tipo 1 1421 tipo 1 4209 tipo 2 3277 tipo 2 Retinopatia 0.37 (0.29-0.48) 0.47 (0.39-0.57) 0.75 (0.60-0.98) ogni complicanza microvascolare 0.76 (0.64-0.89) ogni complicanza microvascolare Nefropatia 0.61 (0.48-0.79) microalbuminuria 0.41 (0.27-0.61) Neuropatia 0.40 (0.26-0.62) 0.70 (0.52-0.93)

Effetto del controllo glicemico intensivo VS standard su CVD End-points ACCORD ADVANCE VADT Composito CVD 0.90 (0.78-1.04) Morte CVD + IMA e Stroke non fatale ↓ 10% (p=0.16) 0.94 (0.84-1.06) Morte CVD + IMA e Stroke non fatale ↓ 6% (p=0.37) 0.87 (0.73-1.04) Morte CVD + IMA e Stroke non fatale + scompenso cardiaco + severa coronaropatoia + amputazione + rivascolarizzazione ↓ 13% (p=0.12) Mortalità ↑ 22% (p=0.04) ↓ 7% (p=NS) ↓ 6.5 % (p=NS) Morte CVD ↑ 39% (p=0.02) ↓ 12% (p=NS) ↑ 25% (p=NS) Peso 3.5 vs 0.4 0 vs -1 7.8 vs 3.4 Ipoglicemie 16.2 vs 5.1 2.7 vs 1.5 21.1 vs 9.9

Effetto del controllo glicemico intensivo VS standard ACCORD ADVANCE VADT Popolazione 10251 11140 1791 Età 62 66 60 BMI 32 28 31 Complicazioni ++ Durata di malattia 10 8 11.5 HbA1c basale 8.3 7.5 9.4 HbA1c finale 6.3 vs 7.5 6.5 vs 7.3 7 vs 8.5 Retinopatia 0.67 (0.51-0.87) 0.72 (0.44-1.17) 0.77 (0.58-1.02) Nefropatia 0.72 (0.61-0.84) 0.79 (0.66-0.93) 0.65 (0.49-0.89) Neuropatia 0.92 (0.86-0.99) 0.99 (0.87-1.14)

Effetto del controllo glicemico intensivo VS standard ACCORD ADVANCE VADT ORIGIN Popolazione 10251 11140 1791 11085 tipo 2 + 1452 IGT Età 62 66 60 BMI 32 28 31 Complicazioni ++ Durata di malattia 10 8 11.5 6.4 HbA1c basale 8.3 7.5 9.4 HbA1c finale 6.3 vs 7.5 6.5 vs 7.3 7 vs 8.5 6.2 vs 6.5 Retinopatia 0.67 (0.51-0.87) 0.72 (0.44-1.17) 0.77 (0.58-1.02) 0.97 (0.90-1.05) Ogni complicanza microvascolare Nefropatia 0.72 (0.61-0.84) 0.79 (0.66-0.93) 0.65 (0.49-0.89) Neuropatia 0.92 (0.86-0.99) 0.99 (0.87-1.14)

HbA1c 6.5% vs 7.3% ADVANCE GROUP ESRD or renal death ESRD Outcomes Rischio ESRD - 65% micro - 9% Macro - 30% Progressione Albuminuria - 10% Regressione Albuminuria + 15%

RR – 56% P=0.004 RR – 43% P=0.01

Conclusioni La nefropatia diabetica (DCKD o malattia diabetica cronica renale) è una frequente complicanza E’ una delle principali cause di IR terminale e un potente fattore di rischio cardiovascolare Albuminuria e creatinina (con conseguente calcolo del filtrato), seppure marcatori poco specifici e sensibili, ci consentono di stadiare e fenotipizzare i nostri pazienti Un intervento multifattoriale e precoce rallenta la progressione della nefropatia L’albuminuria e la riduzione del filtrato, in particolare nel diabete di tipo 2, rappresentano due manifestazioni “gemelle” della nefropatia diabetica che non necessariamente si manifestano insieme e differiscono almeno in parte nei meccanismi patogenetici e verosimilmente hanno implicazioni prognostico e terapeutiche diverse

Vi ringrazio per l’attenzione

CAUSE DI MALATTIE RENALI CRONICHE IN SOGGETTI CON O SENZA DIABETE IPERTENSIONE NEFROPATIA DIABETICA RENOVASCOLARE ALTRE MALATTIE RENALI PERSONE CON DIABETE PERSONE SENZA DIABETE

Diabetologia 2014 I pz MICROalbuminurici che nell’arco di 2 anni divengono NORMOalbuminurici hanno un minor rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare e renale rispetto a coloro che da NORMO divengono MICROalbuminurici I pz diabetici con MICROalbuminuria persistente e scarso controllo pressorio sono a maggior rischio Nella stratificazione del rischio cardiovascolare la persistente MICROalbuminuria, rispetto allo scadente controllo pressorio o glicemico, identifica pz a maggior rischio

Percentuale di pazienti che raggiungono il target terapeutico alla fine dello studio: solo un paziente raggiunge tutti gli obiettivi terapeutici

In EDIC microalbuminuria e ipertensione sono associate a ispessimento intimale carotideo, prevalenza e severità del calcio coronarico, ridotta compliance dell’aorta, aumento della massa ventricolare In DCCT/EDIC la microalbuminuria ha HR di 2.93 e macroalbuminuria HR 2.57 per CVD

Storia della nefropatia diabetica 4 studi prospettici tra 1982 e 1984 nei quali si valutava il valore predittivo della microalbuminuria in relazione allo sviluppo della proteinuria nei pz di tipo 1 monitorati per un periodo di 6-14 anni: rischio del 86%. 1989 l’evoluzione della nefropatia era eguale in entrambi i tipi di diabete: 50% dei pz sviluppava in un arco di tempo di 25 anni proteinuria e di questi poco più del 50% sviluppava IRC in 5 anni (intesa come aumento della creatinina) Viberti GC et Al. Lancet 1982 Parving et Al. Acta Endocrinologica 1982 Mogensen CE et. Al. New England Journal of Medicine 1984 Mathiesen ER et Al. Diabetologia 1984 Hasslacher C et Al. Nephrol Dial Transplant 1989

Il fenotipo non albuminurico nel diabete di tipo 2 Normoalbuminurico Microalbuminurico Macroalbuminurico GFR < 60 ml/min 20 % dei pz 56.6% 30.8% 12.6% E’ indipendente dall’età È più frequente nelle donne Non si associa al HbA1c e correla meno rispetto al microalbuminurico con retinopatia e ipertensione arteriosa Ha una maggiore associazione con la malattia cardiovascolare