Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II Epatite acuta: è sempre virale? Raffaele Iorio Epatologia Pediatrica Università di Napoli Federico II riorio@unina.it Napoli, 10 Maggio 2018

epatite acuta = epatite virale Salvador Dalì - La persistenza della memoria

2000: SENV 1997: TTV, 1995: HGV 1990: HEV 1989: HCV 1977: HDV SANBAN, YONBAN, TLMV 1995: HGV 1990: HEV 1989: HCV 1977: HDV 1973: HAV 1965: HBV

Epatite acuta: oltre i virus epatotropi “maggiori”…. CMV EBV HSV Parvovirus Adenovirus RSV Rotavirus ……. Toxoplasmosi Leptospirosi Leishmaniosi Salmonellosi Sepsi …..

L’acuto “banale” Digestive Diseases and Sciences 2005 Digestive Diseases and Sciences December 2007, Volume 52, Issue 12, pp 3396–3398 Rotavirus Causes Hepatic Transaminase Elevation L’acuto “banale”

René Magritte, La condizione umana I, 1933

Epatopatia acuta Patologie Infezioni autoimmuni Malattie metaboliche Epatite autoimmune Colangiopatia autoimmune Infezioni Patologie autoimmuni Malattie metaboliche Morbo di Wilson Intolleranza al Fruttosio Tirosinemia Deficit ciclo urea Deficit di β-ossidazione Epatopatia acuta Patologie biliari Colangite Cisti del coledoco Colelitiasi Farmaci Tossici Farmaci Sostanze d’abuso A 17-Year-Old Girl with Marked Jaundice and Weight Loss MM. Jonas, and FM. Graeme-Cook HELLP Fegato grasso acuto Epatopatie della gravidanza Budd-Chiari Fegato metastatico Miscellanea NEJM 2001;344:591-599

61% 51% 44% 5% 39% 45% 4% 2% 31% J Gastroenterol 2005;40:820-826

A scuola mi esclusero dalla squadra di scacchi per la mia statura!                         Qualche precisazione … L’epatite acuta (processo infiammatorio epatico di durata inferiore ai 6 mesi), caratterizzato da ipertransaminasemia (di solito più di 8 volte il limite superiore della norma), spesso associata ad iperbilirubinemia Le etiologie sono molteplici (infettive e non …) Esistono numerose criticità per la diagnosi delle cause non infettive Alcune malattie epatiche croniche “a priori” (epatite autoimmune, m. di Wilson) possono esordire con un quadro clinico-laboratoristico di epatite acuta

Il caso di Nicoletta … L’incertezza del poeta. Giorgio De Chirico

Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi Bambina altrimenti sana con normale crescita e SPM Febbre di breve durata trattata con Ibuprofene Subittero, ittero Epatomegalia Ipertransaminasemia severa

Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi 23/6/16 24/6 25/6 26/6 27/6 29/6 1/7/16 AST U/L 1250 1330 513 595 470 ALT U/L 1478 1392 1018 835 689 604 479 Bil Tot/Dir mg/dl 5/3 6/3 7/3.5 6 7 6.5/4.5 GGT U/L 222 137 131 111 CHE U/L 2818 2785 2547 2543 2395 2728 2714 PT % 46 43 50 44 IgG mg/dl 990 1000 1100 Hb g/dl 11.7 12

Anamnesi alimentare: negativa Sierologia virus maggiori e minori: negativa Sierologia per celiachia: negativa Patologie biliari: assenza di anomalie biliari ANA, SMA, LKM 1: assenti Assenza di dati orientativi di epatopatia genetico- metabolica

Ecografia epatobiliare e splenica Fegato lievemente megalico, a margini ondulati, talvolta bozzuti, ad ecostruttura modicamente grossolana, con ispessimento ed iperecogenicità degli spazi portali, soprattutto a livello del lobo sn, come da aumento della componente fibrosa parenchimale. Aumento dell’indice di resistenza dell’arteria epatica. Vena porta non ectasica. Flusso epatopeto scarsamente modulato per scarsa compliance della pz. Colecisti contratta. Milza lievemente megalica. Linfoademegalia a livello dell’ilo epatico

Esordio epatite acuta itterica a 21 mesi 23/6/16 24/6 25/6 26/6 27/6 29/6 1/7/16 AST U/L 1250 1330 513 595 470 ALT U/L 1478 1392 1018 835 689 604 479 Bil Tot/Dir mg/dl 5/3 6/3 7/3.5 6 7 4.5/3 GGT U/L 222 137 131 111 CHE U/L 2818 2785 2547 2543 2395 2728 2714 PT % 46 43 50 58 IgG mg/dl 1000 1100 Hb g/dl 11 12 Terapia UDCA

Cosa succede nel f.u.? Ipotesi? Cosa fare? 8/10/16 18/11 20/12 AST U/L 63 325 138 ALT U/L 76 523 153 Bil Tot/Dir mg/dl 0.5 GGT U/L 88 33 CHE U/L 7000 PT % IgG mg/dl 1000 Hb g/dl 12.3 ANA/SMA/LKM1 Neg Terapia UDCA stop 31/3/17 175 284 0.53 28 6065 75 1300 12.5 LKM1 POS

BIOPSIA EPATICA Moderata infiammazione, microvacuolizzazione degli epatociti periportali, moderata fibrosi portale, epatite all’interfaccia. Il quadro istologico orienta, in prima istanza, per una epatite autoimmune ad attività lieve- moderata. Nel frattempo perviene negatività analisi molecolare (liver panel) per ricerca di 26 epatopatie monogeniche (PFIC, Alagille, etc)

AIH tipo 2 responsiva al PDN U/L Prednisone Biopsia AIH tipo 2 responsiva al PDN AST ALT

Pre-treatment score >15 definite AIH; 10-15 probable AIH

Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni 26/12/2018 ...solo virus? Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni Ittero – Feci acoliche – Urine ipercromiche Epatosplenomegalia Iperbil. diretta-IperGGT-Ipoprotrombinemia-Ipergammaglobul. EPATITE FULMINANTE Anamnesi: non contributoria Markers virali: NEG Anamnesi: non contributora Markers virali: NEG Anamnesi: non contributoria Markers virali: NEG 22

Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni 26/12/2018 ...non solo virus! Raffaella, 7 anni Giovanna, 7 anni Simona, 4 anni Ittero – Feci acoliche – Urine ipercromiche Epatosplenomegalia Iperbil. diretta-IperGGT-Ipergammaglobul.-Ipoprotrombinemia Eur J Pediatr 2009;168:225-7. Fulminant autoimmune hepatitis in a girl with 22q13 deletion syndrome: a previously unreported association. Tufano M, Della Corte C, Cirillo F, Spagnuolo MI, Candusso M, Melis D, Torre G, Iorio R. Anamnesi: negativa Markers virali: NEG Anamnesi: negativa Markers virali: NEG Anamnesi: negativa Markers virali: NEG BMC Gastroenterol 2012;12:92. Autoimmune hepatitis type 2 associated with an unexpected and transient presence of primary biliary cirrhosis-specific antimitochondrial antibodies: a case study and review of the literature. Invernizzi P(1), Alessio MG, Smyk DS, Lleo A, Sonzogni A, Fabris L, Candusso M, Bogdanos DP, Iorio R, Torre G. AIH LKM-1+ fulmin. 22q13 deletion syndrome Epatotrapianto Epatite Autoimmune (AIH) LKM-1+ responsiva a terapia immunosoppr. AIH LKM-1+ fulmin. Celiachia Epatotrapianto 23

… improvvisamente giallo Il caso di Ciro … improvvisamente giallo

Epatite acuta itterica Assenza di epatopatie pre-esistenti …Ciro, 9 anni e 7 mesi Epatite acuta itterica Assenza di epatopatie pre-esistenti Esclusa epatite A con ipoprotrombinemia lieve e modico aumento della GGT

Epatopatia acuta Patologie Infezioni autoimmuni Malattie metaboliche Epatite autoimmune Colangiopatia autoimmune Infezioni Patologie autoimmuni Malattie metaboliche Morbo di Wilson Intolleranza al Fruttosio Tirosinemia Deficit ciclo urea Deficit di β-ossidazione Epatopatia acuta Patologie biliari Colangite Cisti del coledoco Colelitiasi Sostanze tossiche Farmaci Sostanze d’abuso Epatopatie della gravidanza HELLP Fegato grasso acuto Miscellanea Budd-Chiari Fegato metastatico NEJM 2001;344:591-599 26

no steatosi; lieve epatomegalia, lieve disomogeneità dell’ecostruttura ANAMNESI TOSSICOLOGICA: dubbia ANAMNESI ALIMENTARE: negativa ECOGRAFIA: no steatosi; lieve epatomegalia, lieve disomogeneità dell’ecostruttura

Esami di laboratorio RBC x106/mL 4,28 Hb g/dl 11.5 Ht % 38 WBC x103/mL Caso clinico Angelo RBC x106/mL 4,28 Hb g/dl 11.5 Ht % 38 WBC x103/mL 5,90 PLT x103/mL 292 Neutrofili % 52,2 (3079/ml) Linfociti % 30,5 (1790/ml) Monociti % 12,5 (737/ml) Eosinofili % 4,0 Basofili % 0,8 VES mm/ I hr 10 PCR mg/dl 0,30 (neg) AST U/L 1500 ALT U/L 1300 GGT U/L 245 ALP U/L 112 LDH U/L 675 Bilr.tot. mg/ml 3 CHE U/L 3300 Na mmol/L 140 K mmol/L 4,8 Cl mmol/L 98 Calcio mg/dl 9,5 Fosforo mg/dl 4,2 Ferro ug/dl 86 Glicemia mg/dl 77 Urea mg/dl 26 Creatinina mg/dl 0,8 Prot. Totali g/dl 7,4 Alb. mg/dl 4,7 Ac.urico mg/dl 3,6 PT % 55 Ceruloplasmina mg/dl 21 Cupruria mcg/24 h 120 QPE Alb 63,9% Alfa-1 4,3% Alfa-2 8% Beta-1 4,5% Beta-2 3,7% Gamma 15,6% Esame Urine Glucosio Assente pH 5,5 Chetoni Negativo Proteine 10 mg/dl Bilirubina Hb Nitriti Assenti Peso specifico 1,026 Esterasi Leuc Colore Giallo Aspetto Limpido Vogliamo abbassare un po’ i valori delle trans???

Morbo di WILSON CONTRO PRO No emolisi No steatosi Ceruloplasmina: 21 mg/dl (vn >20) Analisi tossicologica dubbia Cupruria: 120 mcg/24 (?) Arte contemporanea nelle Docklands area, Londra 2002

….Ciro, 9 anni e 7 mesi Epatite acuta itterica Assenza di epatopatie pre-esistenti Progressivo aumento citolisi e iperbilirubinemia Comparsa di encefalopatia Ipoprotrombinemia ingravescente

…. Ciro, 9 anni e 7 mesi …comparsa di progressivo deterioramento neurologico.

DAY 30 …a distanza di circa 1 mese dall’esordio clinico Ciro è sottoposto a trapianto epatico… Morbo di Wilson (?) Mutazione della proteina ATP7B

Una telefonata per …. Gina

Una telefonata per… Gina Ci viene richiesta una consulenza telefonica per una ragazza di 14 anni, ricoverata in un Ospedale cittadino per anemia, ittero e insufficienza epatica acuta All’esame obiettivo Gina presenta pallore severo, coinvolgimento neurologico, ittero intenso, epatosplenomegalia, ipercromia urine Esami di laboratorio: Hb 7 g/dl, reticolociti 6% AST 430, ALT 760 UI/L, GGT 230 UI/L Bil T 19 mg/dl; Bil D 14 mg/dl Albumina 2 g/dl Test di Coombs diretto e indiretto neg, G-6-PD neg PT 15%, aPTT 110 sec Creatinina 2.5 mg/dl, Urea 160 mg/dl Es. urine: glucosio +++, proteine +++ Ceruloplasmina 5 mg/dl Cupruria non effettuata

Il fulminante decorso di Gina Si rendono necessarie emotrasfusione e infusione di plasma fresco congelato Per negatività dei markers di infezione virale ipoceruloplasminemia negatività degli autoanticorpi presenza di anemia emolitica Coombs neg e G-6-PD neg presenza di nefropatia viene sospettato il Morbo di Wilson (confermato successivamente dall’analisi molecolare) Gina viene messa in lista d’attesa per trapianto epatico, praticato con successo dopo un mese

Si poteva modificare la storia di Gina? All’età di 10 anni Gina fu ricoverata per dolore addominale. Furono riscontrati: Viste le buone condizioni cliniche generali e la negatività dei markers virali, non furono effettuati ulteriori approfondimenti! epatosplenomegalia epatite (ipertransaminasemia) Il morbo di Wilson può decorrere in modo asintomatico per molti anni, prima di fare la sua comparsa con un quadro di epatite fulminante (di solito associata ad anemia emolitica Coombs negativa) !

Criteri diagnostici per la Malattia di Wilson [nv <50 μg/g dry weight] Presenza di almeno due dei seguenti criteri: Ceruloplasmina < 20 mg/dl Rame basale urinario> 100 mcg/24 h Rame urinario dopo carico di penicillamina >1575 Rame epatico >250 mcg/g tessuto secco Dhawan A. et al, Liver Transpl 2005;11:441-448 modified by O’Connor JA and Sokol RJ, 2007

I bambini non sono piccoli adulti! Ciò vale anche per la cupruria!

Fig. 4. Correlation between age at diagnosis and basal urine copper excretion among the 58 studied patients with Wilson’s disease.

Hepatology 2010; 52:1948-1956 Hepatology 2010; 52:1872-1874

Wilson’s disease: diagnostic tests >100 mcg/24 h >40 mcg/24 h in children

Reticolociti aumentati, Test di Coombs Positivo Annamaria Pia età 6 mesi Tutta colpa dei virus? Esami Ematochimici Hb g/dl 4.6 GB/mmc 32.740 Neut % 36 Linf % 57 PLT 204.000 Crea mg/dl 0.22 PCR 3.04 BIL TOT mg/dl 4.02 BIL IND mg/dl 2.29 ALT U/l 1176 AST U/l 1088 LDH U/l 2429 GGT U/l 155 CPK U/l 74 Coagulazione Nella norma Febbricola Pallore Inappetenza Trasfusione di emazie concentrate in urgenza!!! Reticolociti aumentati, Test di Coombs Positivo

EPATITE GIGANTOCELLULARE & ANEMIA EMOLITICA AUTOIMMUNE Biopsia epatica mostra epatociti giganti multinucleati, non tipici dell’epatite autoimmune.

RITUXIMAB 375/m2 4 infusioni Esami Ematochimici 11.05.15 15.05.15 25.05.15 27.05.15 29.05.15 01.06.15 10.06.15 18.06.15 Hb g/dl 14.2 14.50 14.40 15.00 14.90 14.30 GR/mmc 4480000 4510000 4630000 4830000 4760000 4650000 5090000 5060000 Reticolociti/mmc 5.28 4.40 3.31 3.32 3.02 3.43 2.10 1.90 AST U/L 485 280 413 288 209 215 270 195 ALT U/L 1042 693 1004 736 543 317 229 IGIV 1 mg/Kg RITUXIMAB 375/m2 4 infusioni TERAPIA DI BASE: -Deltacortene (circa 2mg/Kg/die) -Azatioprina 12 mg/die (2 mg/kg/die)

LEGGE DI JACOB: Errare è umano, dar la colpa a un altro ancora di più… GRAZIE!