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Le malattie da espansione di triplette

Malattie da espansioni di triplette: definizione Patologie caratterizzate a livello molecolare da un aumento del numero di ripetizioni di specifiche triplette di DNA localizzate in geni specifici

Il meccanismo di espansione delle triplette

Mutazioni dinamiche Le ripetizioni trinucleotidiche sono instabili, con un progressivo aumento della possibilità di una loro espansione. Questa instabilità genetica viene definita col termine di mutazione dinamica.

Anticipazione Fenomeno in cui il grado o la penetranza di una malattia aumenta ad ogni generazione successiva Legato al progressivo espandersi delle triplette nelle cellule germinali

La sindrome di Martin Bell

Sindrome di Martin Bell Clinica: ritardo mentale, dismorfismi, macroorchidismo Incidenza:1/3.500-5.000 maschi Gene: FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) Locus: Xq27.3 Meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CGG oltre i 230 repeats, con metilazione del promotore (99%) delezioni o mutazioni puntiformi di FMR1 (1%)

L’X Fragile

Meccanismo della mutazione nella sindrome di Martin Bell

Correlazione genotipo-fenotipo nella Sindrome di Martin Bell

Trasmissione della Sindrome di Martin Bell

La Sindrome di Martin Bell nell’infanzia

Motivi di richiesta del test per l’X fragile Ritardo mentale Difficoltà di apprendimento Ritardo di sviluppo psicomotorio Comportamenti simil-autistici Iperattività Familiarità per la malattia

Distrofia Miotonica Trasmissione: Autosomica dominante Clinica: miotonia, distrofia muscolare, cataratta, atrofia testicolare, difetti di conduzione cardiaca Incidenza: 1/8000 Locus: 19q13 Gene: DMPK Meccanismo di mutazione: espansione della tripletta CTG oltre i 37 repeats

Correlazione genotipo-fenotipo

Corea di Huntington Trasmissione: Autosomica dominante Incidenza: 7:100.000 (popolazioni caucasiche) Clinica: Alterazioni motorie, cognitive e psichiatriche Insorgenza: 35-44 anni Sopravvivenza: 15-18 anni (morte in media a 55 anni)

Alterazioni encefaliche nella Corea di Huntington Degenerazione neuronale nella corteccia centrale, nel nucleo caudato e nel putamen Accumulo nei neuroni di materiale granulare e filamentoso (neuronal intranuclear inclusion, NII) Negli stadi terminali, perdita del 25% della massa encefalica

Corea di Huntington: basi molecolari Gene: IT15 (4p16) Proteina: Huntingtina (espressione ubiquitaria) Meccanismo di mutazione: Espansione della tripletta CAG nel primo esone da 36 a 121 repeats (v.n. 15-35). Numero di repeats correlato alla età di insorgenza ma non alla severità dei sintomi. Anticipazione legata alla trasmissione dell’allele paterno

Il problema della consulenza nella Corea di Huntington All’esordio della malattia, il paziente ha spesso già figli in età adulta Ogni figlio ha il 50% di possibilità di ereditare la malattia Ogni figlio conosce per esperienza il decorso della malattia La malattia non è curabile I test genetici possono indicare con certezza chi erediterà la malattia Gravi problemi psicologici

Conclusioni Le malattie da espansione di triplette si discostano dalle malattie monogeniche classiche per la variabilità della mutazione e della gravità ed età di insorgenza della patologia Le problematiche legate alla consulenza si alcune di queste patologie richiedono un opportuno supporto psicologico per i pazienti e per le loro famiglie.