MITO END-3: Studio multicentrico di fase II, randomizzato di confronto tra Carboplatino/Paclitaxel e Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab nel trattamento del carcinoma endometriale avanzato(FIGO III-IV) o recidivato

RAZIONALE Per le pazienti che progrediscono dopo trattamento di I linea, le opzioni terapeutiche sono limitate ed ampiamente inefficaci. EC è un tumore immunogenico. Dati di letteratura supportano la correlazione tra linfociti infiltranti il tumore (TILs) CD8+, elevato ratio LT CD8+/FoxP3+L Treg e prognosi favorevole con maggiore sopravvienza a lungo termine nelle donne con EC. Vanderstraeten et al hanno identificato nei tumori endometriali il 92% di espressione di PD-1.1 I sottotipi ad alto profilo mutazionale (POLE-mutated or MSI ECs ) hanno una maggiore espressione di TILs, PD-1/PDL-1 suggerendo un ruolo per l’immunoterapia in questo subset di pazienti.2 As described in two recent reviews [17, 18], the immune system within the endometrium faces a unique challenge; it must be competent enough to provide protection against sexually transmitted pathogens while being permissive enough to allow the development of an allogeneic fetus. As such, this site within the female reproductive tract has evolved in such a way that sex hormones precisely regulate immune function to accomplish both tasks. The number of macrophages, neutrophils, and natural killer (NK) cells steadily increase throughout the menstrual cycle and are most abundant before menstruation, perhaps reflecting their role in the breakdown of the endometrium and in host defense during disruption of the mucosal barrier. Wira CR, Fahey JV, Ghosh M, Patel MV, Hickey DK, Ochiel DO. Sex hormone regulation of innate immunity in the female reproductive tract: the role of epithelial cells in balancing reproductive potential with protection against sexually transmitted pathogens. American journal of reproductive immunology (New York, NY : 1989). 2010; 63(6):544–65. doi:10.1111/j.1600-0897.2010.00842.x. 18. Vanderstraeten A, Tuyaerts S, Amant F. The immune system in the normal endometrium and implications for endometrial cancer development. J Reprod Immunol. 2015;109:7–16. doi:10.1016/j.jri.2014.12.006. Vanderstraeten A, et al . J Reprod Immunol. 2015;109:7–16. Talhouk A, et al Br J Cancer 2015;113:299–310. MITO END 3 protocol

AVELUMAB Avelumab (MSB0010718C)è è un anticorpo umanizzato IgG1 anti PD-L1 che inibisce l’interazione PD-1/PD-L1 liberando il blocco dell’attività delle cellule T effettrici. ASCO 2016 Avelumab ha dimostrato di essere attivo in numerose neoplasie (NSCLC, ca. gastrico, ca.ovarico, ca. uroteliale, ca. a cellule di Merkel,etc).1 Studio in corso atto a valutare tollerabilità ed efficacia della combinazione di Avelumab con carboplatino/paclitaxel nel carcioma ovarico2 Il Pembrolizumab (Pembro) è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore PD-1 e designato per bloccare la sua interazione con i rispettivi ligandi PD-L1 e PD-L2, rimuovendo l’inibizione delle cellule T attive contro il cancro. All’ ASCO del 2015 sono tati presentati i primi dati di attività di Pembro nel carcinoma ovarico relativi allo studio multicoorte di fase Ib KEYNOTE-028. I risultati preliminari nel sottogruppo di 26 pazienti affette da recidiva di OC pluritrattate, hanno mostrato un ORR pari ad 11,5% (95% CI, 2.4-30.2- n = 3/26), un controllo della malattia (DCR) del 34,6 % (n = 9 / 26), ed una riduzione del volume tumorale nel 23% (6/26) delle pazienti valutabili, 3 delle quali con downsizing del tumore superiore al 30% e risposte durature. Pembrolizumab alla dose di 10mg/kg con schedula bisettimanale ha dimostrato, inoltre, un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Lo studio KEYNOTE 100 di fase II atto a valutare l’attività di Pembro su una più ampia casistica di paziente affette da recidiva di carcinoma ovarico pluritrattato (non preselezionate per positività del PD-1) ha recentemente ultimato l’arruolamento. Alla luce di questi dati, l'immunoterapia potrebbe rappresentare una promettente ed innovativa opzione terapeutica nel carcinoma ovarico. 2016 ASCO annual meeting NCT02718417 MITO END 3 protocol

Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico di fase II, randomizzato in donne di confronto tra Carboplatino/Paclitaxel vs Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab nel trattamento del carcinoma endometriale avanzato(FIGO III-IV) o recidivato ARM A Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days for 6-8cycles Newly diagnosed or recurrent * EC FIGO stage III-IV R ARM B Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days + Avelumab 10mg/kg q21 days for 6-8cycles Avelumab 10mg/kg q14 day until disease progression or unacceptable toxicity 1:1 MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile Nel nostro studio MITO28/MANGO OV4 il Pembro verrà somministrato alla dose di 200mg con schedula trisettimanale. Il razionale dell’utilizzo di una schedula a dose fissa deriva da simulazioni effettuate su modelli di PK di popolazione che hanno mostrato che la dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane consente un’esposizione 1) perfettamente compatibile con quella ottenuta con la dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane, 2) consente di mantenere esposizioni individuali del paziente nel range di espoizioni stabilite nel melanoma ed associate alla migliore efficacia singole esposizioni pazienti nell'intervallo di esposizione stabilito nel melanoma associato con risposta massima efficacia e e 3) manterrà l’esposizione del singolo paziente 3) manterrà esposizione pazienti individuo all’interno della gamma di esposizione stabilita nel melanoma considerate ben tollerate e sicure. Non è noto, ad oggi, il profilo di sicurezza della combinazione carboplatino/paclitaxel/pembrolizumab, sono in corso studi in differenti neoplasie tra cui il NSCLC (NCT01840579), atti a valutarne la tollerabilità. In tal senso, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) è stato inserito nel disegno di studio per rivedere periodicamente I dati di sicurezza definiti e classificati in base ad i criteri CTCAE versione 4.0. L’insieme di questi obiettivi consentirà di decidere se questo nuovo approccio sia promettente al punto da supportare lo sviluppo del farmaco in studi di fase III su una popolazione più ampia.  Campione arruolamento= 120 pts N° centri partecipanti = 20 Durata stimata= 60 mesi * prior chemotherapy completed at least 6month prior registration MITO END 3 protocol

OBIETTIVI DELLO STUDIO Endpoint primario Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti affette da carcinoma dell’endometrio recidivante o avanzato in trattamento con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab. Endpoints secondari Comparare la sopravvivenza globale (OS) in pazienti trattate con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab Comparare i tassi di risposta delle pazienti trattate con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab (sec. criteri RECIST 1.1) Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità (sec. criteri CTCAE vers.4.0) del trattamento di combinazione Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab vs trattamento standard Descrivere le tossicità legate al trattamento in entrambi i bracci MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO END 3 protocol

OBIETTIVI DELLO STUDIO Endpoint esploratori Studiare la relazione tra l’espressione di PD-L1 su tessuto tumorale e risposta ad Avelumab Valutare il fenotipo con l’instabilità microsatellitare (MSI) utilizzando i test IHC del mismatch repair (MMR) o MSI Valutare i pazienti con mutazione del dominio exonucleasico di POLE (esone 913) e POLD (esoni712) utilizzando la tecnica Next Generation Sequencing  Valutare le relazioni tra deficit del MMR e POLE mutations con la sopravvivenza (PFS and OS) e le risposte Valutare la relazione tra altri bibomarcatori predittivi di risposta ad Avelumab mediante l’utilizzo di FFPE d’archivio e campioni ematici (ove possibile) MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO END 3 protocol

IPOTESI STATISTICA Studio multicentrico randomizzato prospettico di fase II, in aperto, di confronto fra 2 bracci di trattamento (1:1): carboplatino + paclitaxel + avelumab versus carboplatino + paclitaxel. Assumendo una PFS mediana nel braccio di controllo di 8 mesi ed una PFS mediana nel braccio sperimentale di 11.4 mesi (corrispondente ad un HR di 0.70) sono necessari 90 eventi. Con un possibile accrual di 5 pazienti per mese, saranno inserite 120 pazienti (60 per ciascun braccio) in circa 60 mesi. MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO END 3 protocol

CRITERI DI INCLUSIONE MITO END 3 protocol Patients with newly diagnosed or recurrent EC FIGO stage III-IV and histologically confirmed (any histology except sarcoma and carcinosarcoma) Patients may have received adjuvant treatment (platinum-based cytotoxic chemotherapy and/or radiotherapy). Patients having received prior chemotherapy must have completed their treatment at least 6 months prior to registration for protocol therapy. Patients having received prior radiotherapy must have completed their treatment at least 28 days prior to registration for protocol therapy Endometrial cancer will include all carcinomas, including endometrioid carcinoma, papillary serous carcinoma, clear cell carcinoma Malattia misurabile sec. i criteri RECIST 1.1 Campione tumorale adeguato per l’analisi dei biomarcatori MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile MITO END 3 protocol

CONTATTI Principal Investigator MITO: Centro Coordinatore Nome: Sandro Pignata Istituto: Istituto Nazionale Tumori G. Pascale, Napoli Tel: 0815903637 Fax: 0815903861 Email: s.pignata@istitutotumori.na.it   Centro Coordinatore Clinical Trials Unit: Nome: Gennaro Daniele Tel: 0815903571 Fax: 0817702938 Email:g.daniele@istitutotumori.na.it; marilinapiccirillo@usc-intnapoli.net; j.bryce@istitutotumori.na.it; c.deluca@istitutotumori.na.it MITO END 3 protocol