Dott. Carlo Garofalo – Ricercatore in Nefrologia Università degli Studi della Campania «Luigi Vanvitelli» Facoltà di Medicina e Chirurgia Presidio Ospedaliero S. Maria del P. Incurabili TRAPIANTO RENALE Dott. Carlo Garofalo – Ricercatore in Nefrologia

TRAPIANTO RENALE Il trapianto renale rappresenta il trattamento di scelta per i pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica terminale Garantisce una migliore qualità di vita ed una maggiore sopravvivenza se confrontato con la dialisi Ogni anno vengono effettuati circa 1500 trapianti di rene contro i 9000 nuovi pazienti che iniziano il trattamento dialitico Il tempo medio in lista di attesa in Italia è di circa 2.8 anni

L’attività di trapianto di rene prevede: Il rispetto di Riferimenti normativi e delle procedure nelle varie fasi di prelievo e trapianto Accurati e scrupolosi criteri di selezione del donatore e del ricevente Una stretta collaborazione fra le figure professionali impegnate nelle fasi di prelievo e trapianto Una buona rete trapiantologica

Il donatore

IL PRELIEVO DI ORGANI PUO’ ESSERE EFFETTUATO SU Donatore deceduto a cuore battente (Hearth beating donor, HBD) Donatore deceduto a cuore fermo (Non Heart beating donor, NHBD) Donatore deceduto “marginale” Donatore vivente

LA LEGISLAZIONE IN ITALIA Il prelievo di organi o tessuti da vivente o da cadavere può essere effettuato ESCLUSIVAMENTE a scopo di TRAPIANTO TERAPEUTICO (art. 6 L. 91/99)

SELEZIONE DEL DONATORE DONATORE CADAVERE Il trapianto da donatore cadavere è regolato dalle leggi n° 578 del 29/12/93, DPR n° 582 del 22/8/94, n° 91 del 1/4/99. Il donatore potenziale d’organi è ogni soggetto in cui è stata fatta diagnosi di morte cerebrale per lesioni irreversibili dell’encefalo (lesioni primitivamente encefaliche o secondarie ad arresto cardio-circolatorio e/o respiratorio). Sono esclusi i soggetti in cui esistano cause di inidoneità assoluta alla donazione legate al rischio di trasmissione di gravi patologie al ricevente

TRAPIANTO DA DONATORE CADAVERE ACCERTAMENTO DELLA MORTE CEREBRALE La morte è accertata quando sia stata riscontrata la simultanea presenza delle seguenti condizioni (Art.3 del DM n° 582/94): Stato di incoscienza Assenza dei riflessi corneale, fotomotore, oculo-cefalico e oculo-vestibolare Assenza di reazioni a stimoli dolorifici nel territorio di innervazione del trigemino Assenza di respirazione spontanea dopo cessazione di quella artificiale (fino a pCO2= 60 mmHg e pH < 7,4) Silenzio elettrico all’EEG (“piatto”) Osservazione protratta per 6 ore per i soggetti di età > 5 aa

OPPOSIZIONE ALLA DONAZIONE DI ORGANI In caso di morte possono verificarsi tre casi: il cittadino ha espresso in vita la volontà positiva alla donazione, in questo caso i familiari non possono opporsi: donazione si. il cittadino ha espresso volontà negativa alla donazione, in questo caso non c'è prelievo di organi: donazione no. il cittadino non si è espresso, in questo caso il prelievo è consentito se i familiari non si oppongono: donazione si/no.

Rischio inaccettabile Le seguenti condizioni rappresentano, se in atto, criteri di esclusione di idoneità assoluti: Sieropositività da HIV1 o 2 (protocollo specifico) Sieropositività contemporanea per HBsAg ed HDV (protocollo specifico) Neoplasia maligna in atto ad alto potenziale metastatico Infezioni sistemiche sostenute da microrganismi per i quali non esistono opzioni terapeutiche praticabili Malattie da prioni accertate

Prelievo e perfusione dei reni •Una volta effettuato il prelievo, per ottenere una uniforme ipotermia dell’organo si procede alla perfusione su banco con soluzione a 4 °C per ciascun rene •Ciascun rene viene conservato in 3 involucri sterili, immerso nello stesso liquido di perfusione, circondato dal ghiaccio per mantenerlo a temperatura di 4 °C e riposto in un contenitore termico •Un’efficace protezione dell’organo da trapiantare è un presupposto fondamentale per la sua ripresa funzionale Il principale problema legato alla conservazione degli organi è l’ipossia per l’interruzione del flusso ematico

Conservazione in ischemia fredda dei reni: 36-48 ore Tempo di ischemia dell’organo Tempo di Ischemia Calda Tempo di Ischemia Fredda Intervallo tra l’interruzione del flusso ematico e l’inizio della perfusione fredda Intervallo tra l’inizio della perfusione durante il prelievo e la rivascolarizzazione dell’organo al momento del trapianto Conservazione in ischemia fredda dei reni: 36-48 ore

TRAPIANTO DA DONATORE VIVENTE Il trapianto da donatore vivente è regolato dalla legge n° 458 del 27/6/67. La donazione, a titolo strettamente gratuito, è consentita ad individui maggiorenni, consanguinei (genitori, fratelli/sorelle, figli) rispetto al paziente. Solo nel caso che il paziente non abbia consanguinei idonei è ammessa la donazione da coniugi o da altri soggetti «emotionally related»

Vantaggi della donazione da vivente -Risultati migliori a breve e lungo termine -Ripresa precoce della funzione renale -Riduzione dei tempi di attesa del trapianto -Programmazione intervento -Immunosoppressione meno aggressiva -Aumento numero di trapianti -Utilizzo di tecnica laparoscopica o Robot assistita

VALUTAZIONE DEL POTENZIALE DONATORE VIVENTE -ANAMNESI -ESAME OBIETTIVO -ESAMI EMATOCHIMICI DI ROUTINE -ESAMI SIEROLOGICI (EBV-CMV-HBV-HCV-HIV) -ESAME STANDARD DELLE URINE -URINOCOLTURA -CREATININA CLEARANCE E PROTEINURIA 24h -CONTROLLO DI IPERTENSIONE ARTERIOSA BORDERLINE -ANGIO-TC (IN CASI PARTICOLARI ANGIOGRAFIA)

CRITERI DI SELEZIONE Compatibilità ABO Identità o semi-identità HLA Cross-match negativo Eccellenti condizioni cliniche Assenza di lesioni stenotiche art. renale (arteriografia)

Il ricevente

SELEZIONE CLINICA DEL RICEVENTE Motivazione psicologica al trapianto Età e massa corporea Anamnesi familiare (tumori, patologie cardio-vascolari e del metabolismo) Anamnesi immunologica e nefrologica (malattia di base) Anamnesi personale patologica (infezioni, …..) Esami ematochimici di routine Markers tumorali e virali (epatite, HIV, CMV, HSV, VZV, EBV) Valutazione cardio-respiratoria (ecocardio+spirometria) Valutazione gastrointestinale e dei reni nativi (ecografia) Studio della pelvi e delle basse vie urinarie (cistoscopia)

SELEZIONE IMMUNOLOGICA DEL RICEVENTE Compatibilità ABO Tipizzazione HLA: permette di valutare il grado di compatibilità in HLA –A, B, DR tra donatore e ricevente e quindi definire il numero di mismatches Antigeni di classe I: test di linfocitotossicità complemento-mediata Antigeni di classe II: test di coltura linfocitaria mista; tipizzazione genomica tramite PCR Ricerca di Ab ANTI-HLA ed eventuale determinazione del PRA (Panel Reactive Antibody): esprime in percentuale la reattività del siero . Se PRA > 80% il pz si definisce iperimmune Prova CROSSMATCH (immediatamente prima del trapianto): siero potenziale ricevente vs linfociti del donatore

1. AB0 COMPATIBILITÀ Il trapianto di rene da donatore cadavere tra soggetti con incompatibilità di gruppo sanguigno AB0 determina un rigetto immediato per la presenza di Ab anti A e/o B circolanti Esistono circostanze in cui il trapianto da cadavere tra individui con gruppo AB0 differente è possibile Individui di gruppo sanguigno B o 0 possono ricevere il rene di un soggetto di gruppo sanguigno A sottotipo A2 Gli Antigeni A2 sono dotati di minore reattività verso le isoagglutinine antiA e sono espresse in quantità minore sulla superficie dei GR e delle cellule tissutali.

COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITÀ Le molecole del MHC dette Antigeni Leucocitari Umani (HLA) hanno il ruolo di presentare peptidi ai LINFOCITI T SELF NON SELF

COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITÀ Le molecole HLA sono codificate da geni situati sul braccio corto cromosoma 6 Questa regione include più di 100 geni divisi in tre classi Geni di classi I e II codificano per molecole di HLA importanti per il trapianto I geni HLA sono i più polimorfi di tutto il genoma e sono espressi in maniera codominante Il set di alleli HLA è definito aplotipo HLA, pertanto tutti gli individui eterozigoti possiedono due aplotipi HLA

COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITÀ Geni HLA di classe I codificano per le molecole: HLA-A HLA-B HLA-C Geni HLA di classe II codificano per le molecole: HLA-DP HLA-DQ HLA-DR Sono espresse sulla superficie di tutte le cellule nucleate Sono espresse su cellule specializzate in grado di presentare l’antigene (cellule dendritiche, macrofagi, linfociti B) oltre che su cellule epiteliali timiche e cellule endoteliali

2. TIPIZZAZIONE TISSUTALE Detta anche TIPIZZAZIONE HLA: permette di stabilire quali alleli dell’MHC sono espressi da ciascun individuo. Ai fini del trapianto… …si valuta il grado di compatibilità tra HLA-A, B e DR Gli alloantigeni HLA-C non hanno un ruolo importante nell’attivazione dei linfociti T. La tipizzazione HLA-DP non è di uso comune e la sua rilevanza ai fini della sopravvivenza del trapianto è ignota. HLA-DQ e HLA-DR sono in forte linkage disequilibrium (fenomeno per cui alcuni loci vengono ereditati in blocco, con una frequenza maggiore di quanto sarebbe da attendersi su base puramente casuale).

VALUTAZIONE DEL NUMERO DI MISMATCHES La sopravvivenza a lungo termine del graft è direttamente correlata al numero di mismatches

ANTICORPI ANTI-HLA PREFORMATI Si sviluppano in seguito all’esposizione ad eventi immunizzanti: Trasfusioni di sangue Gravidanze Trapianti La presenza di anticorpi anti-HLA: Riduce la probabilità del trapianto Allunga l’attesa Riduce il successo del trapianto

Assetto Anticorpale anti-HLA Pz con alti livelli di Ab anti-HLA (iperimmuni) sono a maggior rischio di rigetto Priorità al trapianto (più un paziente è sensibilizzato più è difficile trovare un donatore compatibile) È possibile determinare verso quali antigeni HLA il paziente possiede anticorpi e identificare gli antigeni INACCETTABILI

3. PRA (Panel Reactive Antibody) Test effettuato per stabilire il grado di pre-sensibilizzazione. Il siero del potenziale ricevente viene testato contro un pannello di cellule selezionate a rappresentare lo spettro HLA della popolazione. Esprime in percentuale la reattività del siero

Pz in dialisi che desidera sottoporsi a trapianto renale Valutazione del nefrologo (condizioni cliniche e psicosociali) CENTRO TRAPIANTI Valutazione di idoneità Immissione del pz in Lista Attesa Trapianto Invio dei sieri del paziente al centro di immunologia : Tipizzazione HLA Ricerca Ab anti-HLA e determinazione PRA (ogni 3 mesi)

CONTROINDICAZIONI AL TRAPIANTO ASSOLUTE Gravi psicosi, ritardo mentale Patologie neoplastiche maligne Scompenso cardiaco, grave cardiopatia ischemica (indicato trapianto combinato cuore-rene) Infezioni sistemiche in atto (virali, batteriche, fungine) Cross-match prossimo al 100%

CONTROINDICAZIONI AL TRAPIANTO RELATIVE Obesità Glomerulopatie recidivanti post-trapianto (GSFS, LES, Sindrome uremico-emolitica, Porpora di Shonlein-Henoch, Sindrome di Goodpasture, malattia di Berger……) Patologie che richiedono un trattamento chirurgico preliminare al trapianto (reflusso vescico-ureterale, ipertrofia prostatica, voluminosi reni policistici che impegnano le fosse iliache,….)

Disponibilità di un DONATORE Scelta del RICEVENTE ALLARME TRAPIANTO Disponibilità di un DONATORE Scelta del RICEVENTE Compatibilità ABO Età ( gap ≤ 20 anni) Numero di mismatches Tempo di attesa in lista PROVA DEL CROSSMATCH Positiva: NO TRAPIANTO Negativa: SI TRAPIANTO

INTERVENTO CHIRURGICO Il rene viene posto abitualmente in sede eterotopica, in fossa iliaca destra o sinistra, in sede extra-peritoneale. Anastomosi venosa: termino-laterale tra vena renale del donatore e vena iliaca del ricevente Anastomosi arteriosa: termino-laterale tra arteria renale e arteria iliaca interna Anastomosi ureterale: terzo prossimale dell’uretere con la vescica (con plastica anti-reflusso e applicazione di stent doppio J)

GESTIONE CLINICA DEL PAZIENTE TRAPIANTATO NELLE PRIME ORE: Mantenimento del bilancio idroelettrolitico (diuresi immediata o ritardata di diversi giorni  dialisi) NEL LUNGO PERIODO: Profilassi delle infezioni Terapia immunosoppressiva (steroidi, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato, everolimus)

COMPLICANZE POST-TRAPIANTO (1) CHIRURGICHE: infezioni nella sede dell’intervento emorragie perirenali VASCOLARI: trombosi dell’arteria o della vena renale (errori chirurgici, lesioni ischemiche endoteliali, rigetto acuto, compressione ab extrinseco) stenosi dell’arteria renale (errori chirurgici, traumi, compressione ab extrinseco) INFETTIVE: infezioni delle vie urinarie infezioni polmonari (elevata mortalità) setticemia infezioni del SNC (CMV, rare)

COMPLICANZE POST-TRAPIANTO (2) UROLOGICHE: stravaso di urina dalla vescica o dall’uretere (fistole da necrosi ureterale) ostruzione ureterale (compressione ab extrinseco, coaguli, necrosi ureterale, stenosi cicatriziale, edema della parete vescicale) linfocele (stravaso di linfa dai linfatici iliaci non legati) GASTROINTESTINALI: emorragie gastriche perforazioni intestinali (rare) pancreatite epatiti (virali, da farmaci)

COMPLICANZE POST-TRAPIANTO (3) RECIDIVE DELLA MALATTIA RENALE DI BASE: GN focale (40%) GN da IgA (Berger, Shonlein-Henoch) GN membranoproliferativa (30 %) LES (rara) GN diabetica NEFROPATIA DA CICLOSPORINA: fibrosi tubulo-interstiziale insufficienza renale progressiva

Il Trapianto di rene è un allotrapianto (tra individui della stessa specie con patrimonio genetico differente) RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA (cellulo mediata o umorale) del Ricevente vs ALLOANTIGENI del Donatore RIGETTO e PERDITA del GRAFT

RIGETTO IPERACUTO (raro): si ha da pochi secondi a max 24 ore; dovuto ad Ab citotossici preformati nel siero del ricevente ACUTO: Vascolare:1-5 settimane; dovuto a trombosi arteriosa, talvolta a vasculite acuta necrotizzante Cellulare: più frequente. Febbre elevata, dolore in sede del trapianto, IRA oligurica. Nei pz trattati con CyA la sintomatologia è più sfumata. Quadro istologico: grave nefrite interstiziale acuta. Terapia: boli di metilprednisolone (1 gr e.v. x 3 gg); globuline anti-linfociti; OKT3 (ab anti CD3) CRONICO: progressiva compromissione della funzione renale per persistente attività immunitaria. Può essere cellulo o anticorpo-mediato. Evoluzione lenta in IRC

LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA Rappresenta la chiave del successo nel trapianto I Farmaci immunosoppressori sono utilizzati per: Terapia di induzione Terapia di mantenimento Trattamento di rigetti

Evoluzione dell’immunosoppressione 1960-1980 cortisone, azatioprina 1980 ciclosporina 1988 muromonab-CD3 1995 ciclosporina microemulsione 1996 micofenolato di mofetile 1998 tacrolimus 1999 basiliximab 2000 daclizumab 2002 rapamicina (sirolimus) 2005 2011 micofenolato sodico, everolimus belatacept

TERAPIA DI INDUZIONE Si intende la terapia che inizia al momento del trapianto e prosegue nelle prime giornate post-operatorie STEROIDI: inizialmente in bolo e.v. (intraoperatoriamente), poi per os FARMACI BIOLOGICI: Ab anti recettore IL-2 (basiliximab, daclizumab); Ab anti timociti (ATG) FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI CONVENZIONALI: inibitore della calcineurina + antimetabolita (che si continuano nella terapia di mantenimento a dosaggi progressivamente ridotti)

Ab ANTI RECETTORE IL-2: BASILIXIMAB Si lega all’Ag CD25 espresso sui Linfociti T attivati (che esprimono il recettore per IL-2 ad alta affinità) Impedisce il legame con IL-2 segnale critico per la proliferazione dei linfociti T Blocco completo dei recettori fino a livelli ematici › 0,2 mcg/ml (fino a 4-6 settimane dopo la somministrazione) Si somministra in 2 dosi da 20 mg : in 1ᵃ e in 4ᵃ GPO

ANTICORPI ANTI-TIMOCITI (POLICLONALI) Timociti umani Gamma globulina In commercio 2 varianti di IG antilinfocitarie: - Thymoglobuline ATG Fresenius Effetti indesiderati: Reazioni di Ipersensibilità (somministrare con corticosteroidi + antistaminici) Sindrome da rilascio di citochine (Ipotensione e febbre) Trombocitopenia Leucopenia CD2 CD3 CD4 CD8 CD1a CD18 CD25 CD44 CD45 LINFOCITA T CITOTOSSICITA’ BLOCCO DELLA FUNZIONE LINFOCITARIA

ATG vs BASILIXIMAB ATG ha una maggiore efficacia nel prevenire rigetti acuti sia nei pz ad alto rischio immunologico sia in quelli a basso rischio ma è associato a maggior incidenza di malattie linfoproliferative BASILIXIMAB associato a minore incidenza di effetti avversi inclusi infezioni da CMV e Leucopenia LINEE GUIDA KDIGO 2010 ATG nei pz ad alto rischio BASILIXIMAB nei pz standard PLT<75000/µl GB<2000/µl - num elevato mismatches - PRA › 0% - Presenza di DSA - Razza Africana - Ischemia fredda › 24 h

TERAPIA DI MANTENIMENTO Combinazione di più farmaci immunosoppressori appartenenti a classi differenti Minimizza la morbidità e mortalità associata a ciascuna classe Massimizza l’efficacia

TERAPIA DI MANTENIMENTO Principali farmaci immunosoppressori Corticosteroidi Azatioprina Micofenalato mofetile Micofenolato sodico Ciclosporina Tacrolimus Rapamicina o Sirolimus Everolimus Belatacept

TERAPIA DI MANTENIMENTO TRIPLICE TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA › 90 % di sopravvivenza del graft a un anno e un’incidenza di rigetto acuto‹20% 1) INIBITORE della CALCINEURINA Ciclosporina o Tacrolimus + 2) ANTIMETABOLITA Azatioprina o Micofenolato Mofetile o Acido Micofenolico 3) CORTICOSTEROIDI Prednisone o Metilprednisolone

TERAPIA DI MANTENIMENTO Alcuni protocolli prevedono l’utilizzo degli: INIBITORI di m-TOR (Sirolimus o Everolimus) In sostituzione dell’antimetabolita, in associazione a basse dosi degli inibitori della calcineurina e steroidi

INIBITORI della CALCINEURINA Ciclosporina Tacrolimus Immunosoppressori selettivi bloccano la trasduzione del segnale dei Linfociti T inibendone i meccanismi di attivazione e proliferazione

CICLOSPORINA: Meccanismo d’azione La CsA si lega alla ciclofillinaA Il complesso CsA-CiclofillinaA interagisce con la calcineurina Inibizione della attività fosfatasica della calcineurina Inibizione della trascrizione del gene della IL-2

CICLOSPORINA 3-5 mg/pro kg/die frazionate in due dosi giornaliere somministrate a distanza di 12h Monitoraggio dei livelli plasmatici (trough levels): Elevata variabilità farmacocinetica Possibilità di interazioni farmacologiche Valutazione dell’aderenza alla terapia Riduzione dei dosaggi al minimo Prelievo al tempo 0 (C0) : a distanza di 12h dall’ultima assunzione Prelievo al tempo 2 (C2) : dopo 2h dall’assunzione

CICLOSPORINA: Target Levels C 0: 200 - 300 ng/ml nei primi 3 mesi 100 - 200 ng/ml nel primo anno 50 - 150 ng/ml nei mesi successivi C 2: 800 - 1000 ng/ml nei primi 3 mesi 600 - 800 ng/ml nel primo anno 400 - 600 ng/ml nei mesi successivi

CICLOSPORINA: Effetti Indesiderati Ipertensione arteriosa Iperlipidemia Irsutismo Iperplasia gengivale Ipeglicemia e Diabete Epatotossicità Nefrotossicità

CICLOSPORINA:NEFROTOSSICITÀ Fibrosi intersiziale: Aumento di TGF-β Danno endoteliale (ialinosi arteriolare, glomerulosclerosi) : Attivazione SRA, Trombossano, ET-1 Atrofia tubulare

CICLOSPORINA: Interazioni Farmacologiche Farmaci che aumentano i livelli plasmatici di CyA: Calcio-Antagonisti: verapamil, diltiazem, amlodipina, nicardipina Antifungini: ketoconazolo, fluconazolo Antibiotici : eritromicina, claritromicina Succo di pompelmo Farmaci che diminuiscono i livelli plasmatici di CyA: Antiepilettici: barbiturici, fenitoina, carbamazepina Antitubercolari: Isoniazide e rifampicina

TACROLIMUS: Meccanismo d’azione FK506 si lega alla Immunofillina FKBP12 Il complesso FK506-FKBP12 interagisce con la calcineurina Inibizione della attività fosfatasica della calcineurina Inibizione della trascrizione del gene della IL-2

Unica somministrazione giornaliera (ADVAGRAF, ENVARSUS) TACROLIMUS 0,1 mg/pro kg/die frazionate in due dosi giornaliere somministrate a distanza di 12h (PROGRAF, ADOPORT) Unica somministrazione giornaliera (ADVAGRAF, ENVARSUS) TACROLIMUS vs CICLOSPORINA Azione immunosoppressiva più potente Simile soppravivenza del graft ad un anno Minore incidenza di rigetti acuti Profilo di tossicità sovrapponibile TARGET LEVELS FK : 8 - 10 nei primi 3 mesi 5 - 8 nei mesi successivi

TACROLIMUS: Effetti Avversi Tremore e cefalea Diabete post trapianto Maggiore tossicità gastrointestinale Alopecia Maggiore tendenza a infezione da Polyoma Virus (BK) Epatotossicità Nefrotossicità

FARMACI ANTIMETABOLITI Azatioprina Micofenolato Mofetile , Micofenolato Sodico Attività anti-proliferativa nei confronti dei Linfociti T

AZATIOPRINA MECCANISMO d’AZIONE: Profarmaco assorbito a livello gastrointestinale 6- mercaptopurina incorporata nelle molecole di RNA e DNA (di cui inibisce la sintesi) blocco della proliferazione e apoptosi cellulare DOSAGGIO: 1-2 mg/Kg/die INTERAZIONI FARMACOLOGICHE : Allopurinolo e Febuxostat (inibitori della Xantantina Ossidasi) La XO converte la 6-mercaptopurina nel suo metabolita inattivo (acido 6-tiourico)

AZATIOPRINA: Effetti Avversi Tossicità midollare LEUCOPENIA (indicata la temporanea sospensione se GB‹3000/mm³) Epatotossicità (quadro colestatico) Tumori della cute

MICOFENOLATO MOFETILE (MMF) MECCANISMO d’AZIONE: Inibitore dell’ Inosina Monofosfato Deidrogenasi enzima chiave della via metabolica per la biosintesi delle purine da cui dipendono linfociti T e B. (le altre cellule del midollo osseo fanno ricorso più facilmente alla via alternativa della Ipoxantina-Guanina-Fosforibosil Transferasi) MINORE TOSSICITÀ MIDOLLARE MMF idrolizzato a MPA a livello epatico con formazione di un metabolita inattivo glucuronide derivato che passa con la bile nell’intestino ove per la presenza di una glucoronidasi batterica è riconvertito ad MPA (Circolo enteropatico) TOSSICITÀ INTESTINALE (diarrea) Effetto dose limitante

MICOFENOLATO MOFETILE (MMF) DOSAGGIO: si inizia con MIFENAX 1000 mg x 2 /die si può ridurre a 500 mg x 2/die se dato in associazione con Tacrolimus Preferibile mantenere il dosaggio a 1000 mg x 2 /die in associzione alla Ciclosporina (che ne riduce i livelli plasmatici) o nei pz ad alto rischio immunologico (elevato numero di mismatches, elevato PRA, retrapianto)

MICOFENOLATO SODICO Acido Micofenolico (MPA) provvisto di un rivestimento enterico (Myfortic): minore tossicità intestinale DOSAGGIO: Myfortic 720 mg x 2/die ⁼ Myfenax 1000 mg x 2/die

MICOFENOLATO vs AZATIOPRINA Minore tossicità midollare (attenzione alla leucopenia!) Minore incidenza di Rigetti acuti (dati contrastanti in letteratura) Prevenzione della CAN, chronic allograft nephropathy, (studi su animali e poche evidenze cliniche) In gravidanza controindicato il MICOFENOLATO

INIBITORI di m-TOR Rapamicina o Sirolimus Everolimus

INIBITORI di m-TOR: Meccanismo d’azione RAPA si lega Immunofillina FKBP12 Il complesso RAPA-FKBP12 interagisce con M-TOR Inibizione del Ciclo cellulare in fase S Inibizione della proliferazione cell. e sintesi proteica indotta da IL-2

VANTAGGI degli mTOR- I Azione protettiva nei confronti di: Infezioni virali: in particolare da CMV di cui inibisce la replicazione Insorgenza di Neoplasie: attività anti-tumorale legata alla capacità di up-regolazione delle molecole di adesione (riduzione dell’invasività delle cellule tumorali) e di riduzione della sintesi e della sensibilità delle cellule endoteliali al VEGF (inibizione della neoangiogenesi) Bassa Nefrotossicità

mTOR-I: Effetti Avversi Alterazioni della ferita chirurgica: infezioni, linfoceli, ernie incisionali Linfedema Proteinuria Tossicità polmonare: polmonite linfocitaria interstiziale, alveolite interstiziale, bronchiolite obliterante , fibrosi polmonare focale, alveolite emorragica Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia Dislipidemia Diabete post-trapianto

INIBITORI DELLA COSTIMOLAZIONE Prima che possano entrare in azione, i linfociti T devono essere "attivati". Questo accade quando determinate molecole si legano ai recettori presenti sulla loro superficie. Il belatacept si lega a due di queste molecole, chiamate CD80 e CD86, impedendo loro di attivare i linfociti T e aiutando dunque a prevenire il rigetto dell'organo trapiantato. Poco utilizzati per maggiore rischio di rigetto rispetto a CNI

CORTICOSTEROIDI Terapia di induzione: in bolo ev 5-10 mg/kg Terapia di mantenimento: graduale tapering dello steroide fino ad un dosaggio di 5 mg/die (prednisone) o 4 mg/die (metilprednisolone) Trattamento di rigetti acuti: 3 boli ev di 250-500 mg/die L’azione immunosoppressiva è soprattutto legata al- l’effetto linfocitotossico

CORTICOSTEROIDI: Effetti Avversi Ipertensione arteriosa Iperglicemia Squilibri idroelettrolitici Edema Osteoporosi e Osteonecrosi Miopatia Cataratta, Glaucoma Ulcera peptica Irsutismo Acne Fragilità capillare Disturbi del comportamento

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI: Effetti terapeutici e non Attività antirigetto Tossicità indipendente dall’effetto immunologico ma legato al meccanismo d’azione: Nefrotossicità, diabete, ipertensione, dislipidemia Patologie legate all’immunodepressione: neoplasie (soprattutto della cute e PTLD); infezioni (batteriche, virali, fungine, parassitarie)

PRESA IN CARICO DEL PZ TRAPIANTATO (1) Esami del sangue (funzione renale, epatica, emocromo, VES, PCR, dosaggio immunosoppressori): bisettimanali nel primo mese post-trapianto (esami di funzione renale, epatica, emocromo, VES, PCR, dosaggio immunosoppressori) Settimanali nel secondo mese Ogni 15 gg nel terzo mese Mensili successivamente Nel corso del primo anno trimestralmente: Ricerca di CMV-DNA nel sangue Ricerca di BK-Virus su urine e sangue

PRESA IN CARICO DEL PZ TRAPIANTATO (2) Follow-up annuale: RX Torace Ecografia Addome Completo Visita dermatologica MOC (ogni 2 anni) Visita oculistica ECG + Ecocardiogramma Visita ginecologica + PAP test Ecografia mammaria / Mammografia Visita Urologica + PSA SOF Markers tumorali