Antibioticoterapia Cenni di: farmacocinetica farmacodinamica Dott. Luigi Donzelli SIMG BG

spettro In vitro misurabile con MIC-MBC ma in vivo?

FARMACO CINETICA ASSORBIMENTO LEGAME PROTEICO DIFFUSIONE TISSUTALE ELIMINAZIONE. -permette di costruire le curve di concentrazione-tempo sia nel sangue che nelle sedi di infezione - Permette di stabilire la relazione tra dose e concentrazione di antibiotico

FARMACODINAMICA PAE (post-antibiotic-effect) (legame tra farmacocinetica e risultato clinico) MIC o MBC utili per la determinazione dello spettro e potenza di un AB, non danno tuttavia informazioni sull’andamento dell’attività antibiotica in vivo. Maggiori informazioni le otteniamo dal: PAE (post-antibiotic-effect) PAE-SME (post-antibiotic-submic-effect) PALE (post-antibiotic-leukocyte-enhancement)

PAE caratteristico degli AB che interferiscono con la sintesi proteica come: aminoglicosidi, chinoloni, tetracicline, rifamicina. PAE SME documentato in letteratura cioè l’AB può funzionare anche per concentrazioni inf. alla MIC, ma è rischioso per un mancato controllo dell’infezione e per la selezione di ceppi resistenti. PALE i batteri sono più sensibili all’azione di killing dei leucociti.

La risposta antibatterica in vivo può quindi dipendere dal tempo di esposizione dei batteri all’AB ed è scarsamente influenzata dalla concentrazione ( Betalattamici=penicilline e cefalosporine ). Per contro esistono AB la cui risposta clinica microbiologica è influenzata dalla entità delle concentrazioni/picco ( Aminoglicosidi Chinoloni )

Allo stato attuale gli studi di farmaco dinamica hanno permesso di suddividere gli antibiotici in due gruppi. Il primo al quale appartengono gli AB detti tempo dipendenti e il parametro predittivo è T > MIC espresso come percentuale del tempo durante il quale l’AB permane nel sangue a concentrazioni superiori alle MIC. Il secondo, al quale appartengono gli AB detti concentrazione dipendenti cui il parametro predittivo farmacodinamico è AUC/MIC o PICCO/MIC

Tempo su MIC AUC (picco) su MIC Penicilline Aminoglicosidi Cefalosporine Fluorchinolonici Macrolidi Azytromicina Carbapenemici Tetracicline Clindamicina Telitromicina

Aminoglicosidi Amikacina,netilmicina,tobramicina,gentamicina Agiscono per inibizione della sintesi proteica fissandosi sulla subunità ribosomiale 30s. Buon PAE-PALE Spettro: (buono) Pseudomonas Ae., Enterobacteriacee. (discreto) Staf.aureo met-s, Haemoph. Inf., Neisserie, Enterococchi. (nullo) Strepto pyog., Pneumococco, Chlamy, Mycop. Assorbimento gastro-intestinale nullo, solo EV o IM Farmacocinetica: emivita gen. breve ,scarso legame proteico,buona diff. tissutale,conc. dipendente( meglio 1 somm/dì) escrezione renale tot. Effetti coll.: ototossicità spiccata se usato con diuretici dell’ansa e CT, anemia, leuco e trombocitopenia, nefrotossicità. Utilizzabile se strettamente necessario in gravidanza

Aminopenicilline Agiscono sulla parete cellulare batterica, no PAE Amoxi, baca, ampicillina, penicilline Agiscono sulla parete cellulare batterica, no PAE Spettro (buono) su cocchi gram+ non betalattamasi prod. (discreto) su gram– non betalattamasi prod. (nullo) su intracellulari e privi di parete Associate a protettori (es. ac. clavulanico) lo spettro comprende i beta lattamasi produttori Farmacocinetica: emivita inf alle 2 ore buon assorbimento non influenzato dal cibo (x amoxi e baca), buona diffusione tessutale(interstiziale). Funziona al meglio x T/mic quindi a parità di dose funziona di più se suddiviso in più somministrazioni e ciò vale anche x le protette! Utilizzabile in gravidanza Effetti collaterali: rush cutanei specie se mononucleosi, allergie, anemia emolitica, >got gpt, diarrea con clavulanico.

CEFALOSPORINE Agiscono sul peptidoglicano inibendo la formazione della parete batterica, e date le notevoli differenze si riconoscono 3 generazioni. Assorbimento: anche qui differenze notevoli tanto da avere C. solo iniettabili e C. con assorbimento gastrointestinale del 90%. Farmacocinetica e spettro: da short a long acting e spettro che si sposta dai gram+ per la 1 generazione ai gram- per la 3 generazione Utilizzabili in gravidanza, eff coll simili alle penicilline. 1 gen: cefazolina (im-ev), cefaclor e cefalexina (x os) buona attività su pneumo,staphi, streptococchi, meno klebsiella ed haemofili. Emivita da 1 a 2 ore e quindi x os non meno di 3 v. al dì. 2 gen: cefpodoxime e ax-cefuroxima (x os) migliorano rispetto alle precedenti lo spettro su haemofili e branamelle e in più sono betalattamasi resistenti, emivita di poco inf alle 3 ore permette nelle infezioni non gravi le 2 somm die, l’ax-cefuroxima viene meglio assorbito col cibo.

CEFALOSPORINE 3 gen: cefotaxime e ceftazidime, oggi un ruolo spetta al 2° per la sua att. pseudomonicida, buoni contro gram-, 2-4 somm die (im-ev-top). Ceftriaxone (im-ev) long acting x il suo forte legame proteico emivita > 8 ore, spettro bilanciato e penicillasi resistente, x aumentare l’effetto si aumenta il dosaggio indifferentemente in 1 o 2 somm. Cefipime e cefodizime ottimo spettro compr. anche la pseudomonas e buone caratteristiche farmacocinetiche (2 somm dì)

macrolidi Azitromicina buona attività per le forme intracellulari e mycoplasmi, max per le clamidie. Stanno però emergendo ceppi di pneumococchi resistenti. Importante presidio in associazioni varie per mycobatteri atipici. Presenta una emivita di 12-50h, un assorbimento del 50% ed una penetrazione tissutale buona però più intracellulare che interstiziale. Claritromicina emivita di 3-6h, assorbimento del 60%, un po’ più attiva dell’ A. contro i microorganismi gram+, ha una azione più veloce per una maggiore presenza nel liquido interstiziale. Meno attiva della prec. Su mycobatteri. Eff. Col. simili agli altri macrolidi ma con possibile > delle transaminasi. Non utilizzabile in gravidanza!

Fluorchinolonici Agiscono inibendo la replicazione batterica per azione sulla DNA-girasi Ciprofloxacina spettro: (max) haemoph.inf; neisserie, enterobatt. (buona) staph, chlam, legionella, pseudomonas ae. (scarsa) pneumo -strepto- mycop. 1-2 somm.die. Levofloxacina-Moxifloxacina: più attivi sui gram + rispetto alla cipro La levofloxa è attiva anche su pseudomonas ae. e presenta minore tossicità La plurifloxacina presenta uno spettro simile alla moxifloxacina ma sembra essere più maneggevole.

riassumendo Non ridurre il dosaggio con il miglioramento della sintomatologia Utilizzare le amoxicilline e in generale i betalattamici con frequenze corrette (anche quelle protette!) Non dimenticare i probiotici Programma un controllo a fine terapia (effetti collaterali, compliance, persistenza di segni di mancata eradicazione)