Terapia con Nusinersen nei pazienti con atrofia muscolare spinale di età adulta: discussione di dodici casi clinici. Dott.ssa G. Ricci Centro Neurologia Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) Dott.ssa A Govoni UO di Neurologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Atrofia Muscolare Spinale (SMA) Patologia neuromuscolare progressiva Trasmissione autosomica recessiva, mutazioni del gene Survival Motor Neuron 1 - SMN1 (95% delezioni, 3-5% mutazioni puntiformi) Incidenza 1:6000 - 1:10000 Stato di portatore 1:40 - 1:60 Eponimo Età d’esordio Caratteristiche Aspettativa di vita N° copie di SMN2 % / intrauterina movimenti fetali ridotti o assenti < 2 anni 1   I Malattia di Werdnig-Hoffman < 6 mesi grave ipotonia, assenza controllo del capo e dell'acquisizione della posizione seduta 2 60 II Malattia di Dubowitz 6-18 mesi acquisizione della posizione seduta, non della deambulazione > 2 anni 3,4 27 III Malattia di Kugelberg-Welander > 18 mesi acquisizione della deambulazione, ipostenia prossimale normale 12 IV età adulta ipostenia prossimale con distribuzione prevalente agli arti inferiori 4-8 Atrofia muscolare e ipostenia conseguenti a degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei del tronco encefalo E’ la principale causa di decesso per causa genetica dell’infanzia

CARATTERISITCHE DI SMN2 NUSINERSEN (SPINRAZA) Sostituzione C>T nell’esone 7 crea un exonic Splicing Silcence (ESS) in SMN 2 NUSINERSEN (SPINRAZA) Oligonucelotide antisenso (ASO) sintetico SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRATECALE

COORTE DI STUDIO 12 pazienti (4 femmine e 8 maschi) affetti da SMA tipo III Età compresa tra i 10 e 74 aa 9 pazienti deambulanti e 3 pazienti in sedia a rotelle Registro AIFA Valutazioni pazienti - Visita neurologica, MRC - Scale funzionali: Expanded Hammersmith Functional Motor Scale for SMA (HFMSE) Revised upper limb module (RULM) 6 minute walking test RMN muscolare (basale, dopo 6 mesi) Effetti collaterali: cefalea post rachicentesi

Rachicentesi mediante guida fluoroscopica (2 pz BB e GG) Neuroradiologia AOUP Guido Lazzarotti Dario Lauretti Alessandro Grigolini

RMN MUSCOLARE Infiltrazione adiposa di grado variabile, in parte correlato all’età dei pazienti e alla durata di malattia, senza un pattern di selettività e con aspetto tigroide dei ventri muscolari determinato dalla presenza delle fibre muscolari residue frammiste al tessuto connettivale.

CONCLUSIONI e CRITICITA’ Primo farmaco approvato, innovativo Variabilità fenotipica nei pazienti affetti da SMA III (età di esordio, perdita della deambulazione, limitazioni nella vita di tutti i giorni) Non esistono ancora risultati su lungo periodo di pazienti adulti trattati con Nusinersen Necessità di raccogliere più dati e su un periodo di osservazione più lungo Le scale funzionali non sempre sono in grado di catturare variazioni che vengono riferite dai pazienti (maggior resistenza e minor fatica durante il cammino e le attività motoria, possibilità di eseguire più compiti nella giornata, etc)