JOURNAL CLUB Gestione clinica della epatite B negli immunocompromessi Raccomandazioni AISF UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI GENOVA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN MALATTIE DELL’APPARATO DIGERENTE Autore: Dr. Edoardo Casagrande Tutor: Prof.ssa Patrizia Zentilin

Storia Naturale dell’infezione da HBV Immunotolleranza (>infezione acquisita nelle prime fasi della vita): HbeAg +; viremia elevata (≥ 10^7 UI/mL); transaminasi normali o minimamente +; necroinfiammazione e fibrosi epatica minime/assenti [infezione cronica HbeAg+] Immunoreattività (attivazione del sistema immunitario; spesso prima fase nel caso di infezione contratta in età adulta): HbeAg+; viremia elevata con livelli inferiori (HBV-DNA nel range di milioni); elevati livelli di transaminasi; evidenza istologica di epatite cronica [epatite cronica HbeAg+] Portatore Inattivo (sieroconversione HbeAg nella maggior parte dei soggetti): AntiHbe+; viremia nettamente ridotta (<2000 UI/mL o non rilevabile); transaminasi normali; diminuzione della necroinfiammazione/fibrosi [infezione cronica HbeAg-]. Spontaneamente o con terapia antivirale (analoghi nucleos(t)idici). Oppure: epatite cronica HbeAg- con Hbeag-/AntiHbe+; viremia moderatamente elevata (>2000 UI/mL); transaminasi elevate o fluttuanti; evidenza istologica di necroinfiammazione/fibrosi epatica. RIATTIVAZIONE spontanea, per perdita del controllo immunologico sulla replicazione virale, o per terapie immunosoppressive. Con o senza sieroreversione di HbeAg; viremia elevata; notevole incremento delle transaminasi; frequentemente quadro epatitico acuto, con possibile evoluzione verso insufficienza epatica.

Indicazioni alla terapia antivirale Tutti i pz con epatite cronica HbeAg+ o HbeAg-, definita da HBV-DNA >2000 UI/mL, ALT>ULN, almeno necroinfiammazione/fibrosi moderata (biopsia > TE); Pazienti con cirrosi compensata o scompensata, a prescindere dai livelli di HBV-DNA e transaminasi; Pazienti con HBV-DNA >20.000 UI/mL e ALT>2xULN con qualsiasi grado di fibrosi; Infezione cronica HbeAg + (viremia alta; ALT normali) sopra ai 30 anni di età; Infezione cronica HbeAg+ o HbeAg- con storia familiare di HCC o cirrosi e manifestazioni extraepatiche; Prevenzione della trasmissione verticale in donne gravide HbsAg+ con viremia elevata (in associazione a vaccino e HBIG somministrate al neonato); PREVENZIONE DELLE RIATTIVAZIONI NEI PAZIENTI A RISCHIO (HbsAg+ e HbsAg-/AntiHbc+). Da: EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol.  2017 Aug;67(2):370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017 Apr 18.

Cause di riattivazione(1) Spontanea sia in soggetti HbeAg + (5-10%) sia HbeAg-, più frequenti in caso di infezione in giovane età (più flares epatitici dovuti alla perdita di immunotolleranza nei confronti del virus) Indotta da terapia antivirale: -IFN-alfa flare epatitico in 1/3 dei pazienti trattati (Genotipo A+++), dipende dalle proprietà immunostimolatorie del farmaco, predittore di efficacia a lungo termine (SVR e clearance di HbsAg); -analoghi nucleo(s)tidici (NA) flare epatitici meno frequenti (<10%), generalmente di breve durata e non gravi, legati al parziale recupero di immunocompetenza concomitante all’abbassamento della carica virale; o dopo l’interruzione dei NA (20% dei pazienti che sospendono), solitamente ben tollerati (ricomparsa di HBV-DNA wild type), reversibili con ripresa della terapia; -terapia antiretrovirale (HAART) nei pazienti coinfetti HBV/HIV: flare secondario a ripresa della competenza immunologica legato all’efficacia di HAART; talora può condurre ad insufficienza epatica acuta; altro fattore: infezione da HBV aumenta epatotossicità dei farmaci antiretrovirali. Associata a mutazioni genotipiche mutanti precore o della regione del basal core promoter, dovute a cambiamenti di concentrazione tra HBV wild-type e mutanti Causata da infezioni da altri virus: epatotropi maggiori HDV (sovrainfezione aumenta mortalità e fluttuazioni delle transaminasi); HCV (epatite acuta HCV+ sovrapposta ad infezione HBV ha gravità clinica sovrapponibile a sovrainfezione da HDV con alti tassi di insufficienza epatica e mortalità); HAV e HEV. Virus epatotropi minori (CMV, EBV).

Cause di riattivazione(2) Indotta da terapia immunosoppressiva o chemioterapia la soppressione della normale risposta immunologica ad HBV porta all’aumento della replicazione virale; al termine della terapia immunosoppressiva, al ristabilirsi della competenza immunologica, vi è immunoclearance massiva degli epatociti infetti (proporzionale al potere immunosoppressivo della terapia in atto). Questo tipo di riattivazione correla con epatite acuta grave, sino all’insufficienza epatica e all’impossibilità di proseguire la terapia per la patologia sottostante. Inoltre, in caso di chemioterapia o grave patologia autoimmune, il pz potrebbe non essere candidabile al trapianto epatico di salvataggio. E’ raccomandata la vaccinazione per tutti i soggetti sieronegativi, con eventuali dosi booster per ottenere risposta anticorpale (anti-Hbs) nei pazienti già immunocompromessi.

Definizione del rischio (1) Condizione virologica del portatore HbsAg + HbsAg - /Anti-Hbc + Potenziale Occulto (pOBI) HbsAg - Anti-Hbc + Anti-Hbe +/- Anti-Hbs +/- ALT normale HBV-DNA solitamente - Liver stiffness <6 TESTARE PER HBV-DNA VALUTARE TERAPIA IN BASE A CLASSE DI RISCHIO Portatore attivo (AC) HbsAg + (q >1000) Anti-Hbc + Anti-Hbe -/+ ALT aumentata HBV-DNA > 2000 Liver stiffness >6/<6 EPATITE B CRONICA INDICAZIONE ALLA PROFILASSI SEMPRE Portatore Inattivo (IC) HbsAg + (q < 1000) Anti-Hbc + Anti-Hbe + ALT normale HBV-DNA < 2000 Liver stiffness <6 INFEZIONE B CRONICA INDICAZIONE ALLA PROFILASSI IN BASE ALLA CLASSE DI RISCHIO

Definizione del rischio (2) Malattia sottostante, regime terapeutico, durata della terapia immunosoppresiva Anche in caso di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche Da Perrillo RP et al. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology. 2015;148:221–44.

Evento virologico significativo Riacutizzazione virologica: nei soggetti HbsAg+ aumento della viremia di almeno un logaritmo rispetto al basale (o ricomparsa di HBV-DNA in soggetti non precedentemente viremici), in presenza di terapia antivirale o meno Siero-reversione (o sieroconversione inversa): nei pz potenziali portatori occulti, la ricomparsa di HbsAg in soggetti originariamente negativi (persistenza di DNA virale integrato nel nucleo di epatociti infetti) L’evento clinico significativo si definisce con l’incremento delle transaminasi al di sopra della norma, in concomitanza di un evento virologico

Strategie di gestione del paziente immunodepresso Terapia preventiva (pre-emptive) ovvero l’avvio di terapia antivirale precoce con agente ad elevata barriera genetica in caso di rilievo di evento virologico significativo, monitorando HBV-DNA nei portatori inattivi e HbsAg nei potenziali portatori occulti (+ALT) ogni mese (fase precoce di immunosoppressione), o ogni tre mesi (fase tardiva) nei primi 6-12 mesi di terapia, e ogni 3-6 mesi successivamente. Giustificata se rischio di riattivazione basso-moderato (<1-10%) Profilassi va riservata ai pz giudicati ad alto rischio di riattivazione (>10% dei casi), sia potenziali portatori occulti che portatori inattivi. Potenziali occulti con viremia determinabile o comunque giudicati ad alto rischio: LAM a partire da una settimana prima dell’avvio di terapia immunosoppressiva, da proseguire per almeno 18 mesi dal termine della stessa (rischio di riacutizzazione legato all’immuno-ricostituzione si concentra maggiormente nel primo anno, ma anche a lungo termine i.e. 18-60 mesi in questi soggetti), con monitoraggio ogni 3 mesi di HbsAg e ALT specialmente nei 6-12 mesi post-terapia immunosoppressiva (in caso di evento virologico significativo, i.e. ricomparsa di HbsAg, dosaggio di HBV-DNA e terapia di salvataggio con TDF); Portatori Inattivi: LAM a partire da una settimana prima dell’avvio di terapia immunosoppressiva, da proseguire per almeno 12 mesi (18 mesi in caso di uso di RTX o a-HSCT) post-terapia, con monitoraggio trimestrale di HBV-DNA specialmente nei 6-12 mesi post-terapia immunosoppressiva. Nei portatori inattivi con viremia determinabile ETV>LAM. In caso di evento virologico significativo (ricomparsa o aumento significativo di HBV-DNA, avvio di terapia di salvataggio con TDF) La profilassi va interrotta SOLO in caso di remissione della patologia sottostante (>ematologica) Terapia va riservata ai soggetti portatori attivi (originariamente o al momento della riattivazione), con antivirale ad alta barriera genetica (ETV o TDF), da proseguirsi a tempo indeterminato, a meno di perdita di HbsAg, dopo congruo periodo di consolidamento; monitoraggio analogo al soggetto immunocompetente (test di funzionalità epatica e viremia ogni 3-4 mesi nel primo anno e successivamente ogni 6-12 mesi)

Strategie di gestione in relazione al profilo virologico

Ambiti di applicazione (1) Ematologia Ambito con il maggior numero di riattivazioni documentate (regimi immunosoppressivi più potenti). Lo screening completo per HBV è indicato in tutti i pz ematologici. Rischio riacutizzazione: HbsAg-positivi (attivi o inattivi)> potenziali portatori occulti Superiorità della profilassi rispetto alla terapia preventiva nel controllo delle riacutizzazioni Rischio amplificato dall’uso di Rituximab (RTX) ed in caso di a-HSCT Preferire ETV,TDF o TAF rispetto a LAM nei soggetti HbsAg+ (soprattutto se viremici) Nei potenziali portatori occulti trattati con RTX o sottoposti a trapianto di midollo LAM mantiene superiorità per buoni risultati riportati in coorti cliniche, assenza di superiorità protettiva degli altri antivirali e basso costo Trapianto di midollo allogenico costituisce rischio più elevato di riattivazione di HBV rispetto al trapianto autologo (rischio equivalente in HbsAg+ e potenziali portatori occulti).

Ambiti di applicazione (2) Oncologia Riacutizzazione HBV più frequente nei soggetti HbsAg +; lo screening per HbsAg è indispensabile in tutti i pz con neoplasie solide Più frequentemente correlata all’intensità del regime chemioterapico che alla natura della neoplasia stessa Riattivazioni più frequentemente documentate nelle neoplasie della mammella, per il frequente uso concomitante di antracicline e corticosteroidi Nei soggetti potenziali portatori occulti il rischio è molto limitato, ed è legato al regime chemioterapico. Profilassi universale non giustificata

Ematologia e neoplasie solide Lo screening completo per HBV è indicato in tutti i pz ematologici. Nei pz oncologici è necessario lo screening per HbsAg Portatori attivi: trattamento a tempo indeterminato con ETV o TDF (TAF) Portatori inattivi: profilassi con LAM (viremia negativa) o ETV (viremia positiva) per ALMENO 12 MESI dalla fine dell’immunosoppressione Potenziali portatori occulti in ambito ematologico: profilassi con LAM per ALMENO 18 MESI dalla fine dell’immunosoppressione Potenziali portatori occulti in ambito oncologico: non indicata la profilassi universale

Ambiti di applicazione (3) Trapianto epatico Tutti i candidati a trapianto epatico vanno sottoposti a screening completo (se HbsAg+, includere ricerca anticorpi anti-HDV) Recidiva di HBV post-trapianto alta (>80%) nei pz HbsAg+ : rischio ridotto con immunoglobuline anti-HBV (HBIG) e terapia antivirale a <5%. Tutti i soggetti HbsAg+ vanno trattati prima del trapianto con ETV o TDF(TAF) e somministrazione di HBIG nella fase peri-operatoria (primi 6-12 mesi), per poi proseguire con la sola terapia antivirale (eccetto pz co-infetti HDV in cui la sospensione di HBIG non è consigliabile). Necessario attento monitoraggio (HbsAg e ALT) per impostare prontamente terapia di salvataggio Possibilità di epatite B De-Novo in caso di donatore potenziale portatore occulto (prevenzione con LAM a tempo indeterminato) - Rischio basso (<2%) se ricevente anti-Hbc + E anti-Hbs + - Rischio moderato (<10-13%) se ricevente anti-Hbc + O anti-Hbs + - Rischio alto (>40%) se ricevente naive per esposizione ad HBV (valutare HBIG nel perioperatorio) Trapianto da donatore HbsAg+ fattibile SOLO in assenza di co-infezione HDV e preferibilmente in riceventi HbsAg + (trattare con ETV o TDF/TAF a tempo indeterminato). Il trapianto da donatore HbsAg + a ricevente HbsAg - va riservato ai casi di emergenza.

Ambiti di applicazione (4) Malattie infiammatorie croniche intestinali E’ raccomandabile effettuare lo screening completo HBV in tutti i soggetti con IBD, specialmente se candidati a terapie immunosoppressive, in particolar modo farmaci anti- TNFalfa (TNFalfa blocca la replicazione di HBV in vitro) Il rischio di riattivazione è cospicuo SOLO nei soggetti HbsAg + (portatori attivi o inattivi) in terapia immunomodulante (> anti-TNFalfa) soprattutto se associata a steroide ad alto dosaggio Il rischio è maggiore con Infliximab piuttosto che con Adalimumab o Etanercept (più alti livelli ematici di farmaco e capacità di abbattere totalmente TNFalfa) Nei soggetti HbsAg+ è raccomandata la profilassi prima, durante e almeno nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia immunomodulante (ETV/TDF>LAM) I soggetti potenziali portatori occulti in terapia con anti-TNFalfa vanno monitorati, possibilmente a cadenza trimestrale Va incoraggiata la vaccinazione in tutti i soggetti naive ad esposizione HBV candidabili a terapia immunomodulante (dosi booster spesso necessarie, in base al titolo anticorpale)

Corretta gestione del Paziente Screening basale completo (HbsAg, anti-Hbc, anti-Hbs; se pos HBV-DNA) Definizione della categoria virologica Stadiazione dell’epatopatia Definizione del rischio di riacutizzazione (profilo virologico, patologia sottostante, entità della terapia immunosoppressiva) Scelta della strategia (profilassi, terapia a tempo indeterminato o terapia preventiva) Scelta del farmaco (ETV o TDF nei portatori attivi; ETV nei portatori inattivi con viremia determinabile; LAM nei portatori inattivi non viremici e nei potenziali portatori occulti) Monitoraggio stretto (almeno trimestrale) durante e dopo la fine della terapia immunosoppressiva (a tempo indeterminato in caso di terapia, almeno per 12-18 mesi successivi in regime di profilassi)

Tuttavia….. Riattivazioni tardive!!! Se l’avvio di terapia profilattica prima del regime immunosoppressivo nei soggetti HbsAg + è raccomandata universalmente…. ….la gestione dei soggetti HbsAg-/anti-Hbc + è definita meno chiaramente e le linee guida internazionali sono discordanti Riattivazioni tardive!!!

Studio retrospettivo tedesco (2018) 986 pazienti totali trattati (2009-2013) con rituximab con o senza regimi poli-chemioterapici associati, per differenti patologie (reumatologiche, ematologiche, maligne e non) 861 (87%) sottoposti a screening completo HBV pre-terapia 79 di questi (9%) risultati HbsAg-/anti-Hbc + : 62 trattati con RTX + chemioterapia; 17 trattati con RTX senza chemioterapia (tutti i soggetti sottoposti anche a terapia steroidea) 36 di questi (45%) sottoposti a terapia antivirale profilattica; 43 (55%) sottoposti al solo monitoraggio suggerito dalle linee guida EASL Non differenze significative tra le due coorti in relazione a sesso, età, patologia sottostante, uso di RTX e titolo anticorpale anti-Hbs. Osservate due riattivazioni (2/79), entrambe in pazienti trattati con RTX in polichemioterapia per LNH a cellule B ad alto grado. da Drossler et al. HBsAg-negative/anti-HBc-positive patients treated with rituximab: prophylaxis or monitoring to prevent hepatitis B reactivation? Infection. 2019 Jan 28. doi: 10.1007/s15010-019-01271-z.

Studio retrospettivo tedesco (2018) Paziente n°1: non sottoposto a profilassi antivirale, riattivazione osservata 10 mesi dopo il termine della terapia con RTX, caratterizzata da sieroconversione inversa e ricomparsa di HbsAg, incremento della viremia (HBV-DNA 5x10^5 copie/mL), con ipertransaminasemia. Recupero completo dopo avvio di ETV (0.5 mg/die), con perdita di HbsAg e negativizzazione di HBV-DNA dopo 5 mesi. Paziente n°2: riattivazione nonostante impostazione di profilassi antivirale con TDF (245 mg/die) 4 mesi dopo l’avvio di RTX, con ricomparsa di HBV- DNA (180 copie/mL) senza ricomparsa di HbsAg né aumento degli indici di citonecrosi epatica. Negativizzazione spontanea di HBV-DNA dopo un mese, senza modifiche terapeutiche. da Drossler et al. HBsAg-negative/anti-HBc-positive patients treated with rituximab: prophylaxis or monitoring to prevent hepatitis B reactivation? Infection. 2019 Jan 28. doi: 10.1007/s15010-019-01271-z.

Studio retrospettivo tedesco (2018) da Drossler et al. HBsAg-negative/anti-HBc-positive patients treated with rituximab: prophylaxis or monitoring to prevent hepatitis B reactivation? Infection. 2019 Jan 28. doi: 10.1007/s15010-019-01271-z.

In conclusione TUTTI i pazienti candidati a terapia immunosoppressiva o chemioterapia devono ricevere screening HBV completo (se HbsAg+, ricerca di HBV-DNA). Consensus internazionale universale. TUTTI i soggetti HbsAg+ devono essere trattati e monitorati come i pazienti immunocompetenti. Consensus internazionale universale. Il consensus manca riguardo ai pazienti HbsAg-/anti-Hbc +, per i quali va definito il rischio di riattivazione. Dati in letteratura prevalentemente relativi a regimi che combinano RTX con polichemioterapie (indicazione prevalente in ambito onco-ematologico) Solo case reports relativi a RTX in monoterapia o combinato a immunosoppressori a basso rischio (categoria in cui forse il rischio di riattivazione risulterebbe minore) Le riattivazioni si associano frequentemente a scenari clinici gravi, con epatite acuta, rischio di insufficienza epatica acuta e decesso del paziente Linee guida europee (EASL- 2017) risultano in questo senso le più precise, indicative e stringenti.

Ringraziandovi per l’attenzione