Milano) Gli steroidi inalatori nell’allergia respiratoria UOC Pediatria Ospedale G. Salvini Garbagnate Milanese

Di cosa parleremo Rinite allergica Asma bronchiale allergico

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Le cose semplici sono spesso le più efficaci Il trattamento dovrebbe essere il più semplice possibile Il bambino e la famiglia dovrebbero essere informati ed educati a proposito della patologia e dei farmaci L’aderenza dovrebbe essere periodicamente verificata. PROGETTO LIBRA • www.progetto-aria.it

La classificazione clinica nei pz non trattati Intermittente < 4 giorni/settimana o < 4 settimane Persistente > 4 giorni/settimana o > 4 settimane Le RA possono essere lievi (sonno conservato, nessuna limitazione delle normali attività quotidiane, normale attività scolastica, non sintomi fastidiosi) Le RA possono essere moderate-gravi (alterazioni del sonno, limitazione delle attività quotidiane, riduzione prestazioni scolastiche, sintomi gravi) Gli steroidi sono previsti in 3 situazioni su 4: moderata-grave intermittente e le due persistenti.

Steroidi nasali: raccomandazioni in Pediatria Nasonex Mometasone Avamys fluticasone furoato Eltair e Aircort budesonide Flixonase fluticasone propionato Becotide clenil beclometasone dipropionato In farmacologia, il termine viene utilizzato per descrivere sia la frazione di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica senza subire alcuna modificazione chimica rispetto al totale somministrato sia la velocità con cui il farmaco è reso disponibile nella circolazione sistemica[ La biodisponibilità è un termine che indica sia la quantità di farmaco che entra nell'organismo dopo la somministrazione, sia la facilità con cui è assorbito nell'organismo ed è quindi la misura con cui è disponibile per esercitare l'attività terapeutica.

Disegno di studio: rinite Hampel FC Jr. et al. No hypothalamic-pituitary-adrenal function effect with beclomethasone dipropionate nasal aerosol, based on 24-hour serum cortisol in pediatric allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115:137-42.

Non viene alterato l’asse Hampel FC Jr. et al. No hypothalamic-pituitary-adrenal function effect with beclomethasone dipropionate nasal aerosol, based on 24-hour serum cortisol in pediatric allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115:137-42.

Beclometasone dipropionato Hampel FC Jr. et al. No hypothalamic-pituitary-adrenal function effect with beclomethasone dipropionate nasal aerosol, based on 24-hour serum cortisol in pediatric allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015;115:137-42.

Le strategie per ridurre l’uso degli steroidi nasali nella rinite allergica

SLIT riduce uso di steroidi Diminuiscono entrambi i parametri in maniera statisticamente significativa. LA terapia diminuisce in maniera più evidente rispetto ai sintomi: nella season 2 esattamente del doppio nella season 3 del triplo Si riducono di più i farmaci dei sintomi. I genitori dopo alcuni anni di terapia non vedono l’ora di ridurre i farmaci lasciando sintomi modesti che per loro dopo tanti anni di malattia sono poca cosa Durham SR et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:717-725

Review: steroidi + soluzione salina? Madison S et al. Clinical Question: Nasal saline or intranasal corticosteroids to treat allergic rhinitis in children. J Okla State Med Assoc. 2016;109:152-3.

Review: steroidi + soluzione salina? La revisione conclude che I CS nasali sono più efficaci della soluzione salina da sola nel ridurre la sintomatologia della RA La terapia combinata CS nasali + soluzione salina migliora la sintomatologia della RA e amplifica l’effetto dei CS nasali. L’uso concomitante di CS nasali + soluzione salina é un’opzione di trattamento della RA ben tollerata nella popolazione pediatrica. Madison S et al. Clinical Question: Nasal saline or intranasal corticosteroids to treat allergic rhinitis in children. J Okla State Med Assoc. 2016;109:152-3.

Continuare con la motivazione Risorse necessarie fornitore Bender BG. Motivating patient adherence to allergic rhinitis treatments. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15:10.

Steroidi nasali: conclusioni I CSN sono raccomandati per il trattamento della rinite allergica in adulti e bambini Sono i farmaci più efficaci nella rinite allergica I CSN sono efficaci nell’ostruzione Il massimo effetto richiede 24-48 ore, ma possono agire sui sintomi già a partire dalle 12 ore circa I più recenti CSN (mometasone furoato e fluticasone furoato) hanno mostrato di poter migliorare anche gli eventuali sintomi oculari concomitanti. Sono utilizzabili dai 6 anni

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Anche in Cina le linee guida GINA sono considerate Rivista impronunciabile Wang J et al. Impact of obesity on response to therapy and pulmonary function in children with asthma. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016;18:55-60.

Prima di iniziare il trattamento con CSI Verificare la diagnosi di asma, se possibile Valutare il controllo dei sintomi e i fattori di rischio, come ad esempio il fumo, l’obesità ecc. Considerare i fattori che influenzano la scelta terapeutica in ogni bambino Assicurarsi che il bambino possa utilizzare l’inalatore e il distanziatore, in base all’età, correttamente Programmare un appuntamento per una visita di follow-up

Basse, medie e alte dosi giornaliere di corticosteroidi inalatori (mcg) http://new2.ginasma.it/index.php/documenti-2015

http://new2.ginasma.it/index.php/documenti-2015

3 categorie di gravità nell’asma Asma lieve: ben controllato mediante gli step 1 o 2 (SABA al bisogno o basse dosi di CSI) Asma moderato: ben controllato mediante lo step 3 (basse dosi di CSI + LABA) Asma grave: richiede step 4-5 (moderate o alte dosi di CSI + LABA +o- terapie aggiuntive) oppure rimane non controllato nonostante trattamento La gravità non è statica, può cambiare nei mesi o negli anni

Approccio iniziale. Una dose bassa e regolare di CSI è consigliabile per i bambini con Sintomi di asma più di 2 volte al mese Risvegli a causa di asma più di 1 volta al mese Eventuali sintomi di asma insieme a fattori di rischio che inducono riacutizzazioni (ad es. che hanno necessitato CSO negli ultimi 12 mesi, basso FEV1, un qualsiasi ricovero in TIP per asma)

Step 1 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Step 2

Step 3

Step 4

Step 5

CSI nelle riacutizzazioni di asma: casistica Il 50% dei bambini da 6 a 12 anni (età scolare) faceva già a casa, in misura differente, CSI Keskin O et al. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in children during an asthma exacerbation. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27:507-13.

Aumento del FEV1 a 4 h in base al genotipo presente I bambini con omozigosi per l’allele G hanno FEV1 >. L’allele G codifica per il recettore dei corticosteroidi Keskin O et al. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in children during an asthma exacerbation. Pediatr Allergy Immunol. 2016 ;27:507-13.

Significatività a 4 h ma non a 7 giorni Il 50% dei bambini da 6 a 12 anni (età scolare) faceva già a casa, in misura differente, CSI Keskin O et al. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in children during an asthma exacerbation. Pediatr Allergy Immunol. 2016 ;27:507-13.

Corticosteroidi : il futuro I meccanismi multifattoriali della resistenza ai GC nell’asma rimangono poco chiari Escludendo la non compliance al trattamento, la farmacocinetica anomala, e rari difetti genetici dei recettori la maggior parte della resistenza ai GC nell’asma è attribuita ad un difetto secondario di funzione dei recettori per GC La proteomica consiste nell'identificazione sistematica di proteine e nella loro caratterizzazione rispetto a struttura, funzione, attività, quantità e interazioni molecolari Possibilità di identificare biomarker di GC resistenza attraverso studi di proteomica funzionale risposte cellulari deteriorate Pazdrak K et al. Functional proteomics for the characterization of impaired cellular responses to glucocorticoids in asthma. Adv Exp Med Biol. 2014;795:255-70.

Gruppo di studio della SIP Da alcuni anni il Gruppo di Studio Accreditamento e miglioramento della Qualità della Società Italiana di Pediatria ha attivato un network nazionale per la raccolta di dati inerenti la gestione dei pazienti pediatrici ricoverati per asma acuto presso i Centri partecipanti. http://sip.it/pianeta-sip/gsaq-gruppo-di-studio-per-l%E2%80%99accreditamento-ed-il-miglioramento-della-qualita

Cortisonici La terapia cortisonica sistemica è stata somministrata all’82% dei pazienti, prevalentemente per via orale ed entro la prima ora dall’ingresso. Si segnala un uso incongruo della terapia cortisonica sistemica, che da Linee Guida andrebbe prescritta a pazienti con asma di grado moderato e grave ma che è stata invece somministrata anche a bambini con asma lieve. La scelta della via endovenosa (13% dei pazienti in terapia steroidea) non è stata riservata ai bambini con forme asmatiche più gravi. Nel 37% dei casi viene segnalato l’uso di steroidi inalatori Martelli A. et al. Monitoring the hospital management of acute asthma: the Italian Pediatric Network experience. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2016; in press

Terapia all’ingresso Martelli A. et al. Monitoring the hospital management of acute asthma: the Italian Pediatric Network experience. Eur Ann Allergy Clin Immuinol 2016; in press

Non prescritti steroidi entro 1 h se affollamento in PS E’ di ottobre Bekmezian A et al. Emergency department crowding and younger age are associated with delayed corticosteroid administration to children with acute asthma. Pediatr Emerg Care 2013;29:1075-81.

Desametasone monodose Lavoro randomizzato di non inferiorità, con 226 bambini fra 2 e 16 anni che si presentano in P.S. con esacerbazione di asma. Valutare efficacia di monodose di desametasone (0,3 mg/kg) rispetto a 3 gg di prednisolone (1 mg/kg/die) Strumento di misura in IV giornata è il Pediatric Respiratory Assessment Measure (PRAM) con range fra 0 e 12 punti. Nessuna differenza di efficacia significativa fra i 2 gruppi ma migliore compliance per monodose STUDY OBJECTIVE: In acute exacerbations of asthma in children, corticosteroids reduce relapses, subsequent hospital admission, and the need for ß2-agonist bronchodilators. Prednisolone is the most commonly used corticosteroid, but prolonged treatment course, vomiting, and a bitter taste may reduce patient compliance. Dexamethasone has a longer half-life and has been used safely in other acute pediatric conditions. We examine whether a single dose of oral dexamethasone is noninferior to prednisolone in the emergency department (ED) treatment of asthma exacerbations in children, as measured by the Pediatric Respiratory Assessment Measure (PRAM) at day 4. METHODS: We conducted a randomized, open-label, noninferiority trial comparing oral dexamethasone (single dose of 0.3 mg/kg) with prednisolone (1 mg/kg per day for 3 days) in patients aged 2 to 16 years and with a known diagnosis of asthma or at least 1 previous episode of ß2-agonist-responsive wheeze who presented to a tertiary pediatric ED. The primary outcome measure was the mean PRAM score (range of 0 to 12 points) performed on day 4. Secondary outcome measures included requirement for further steroids, vomiting of study medication, hospital admission, and unscheduled return visits to a health care practitioner within 14 days. RESULTS: There were 245 enrollments involving 226 patients. There was no difference in mean PRAM scores at day 4 between the dexamethasone and prednisolone groups (0.91 versus 0.91; absolute difference 0.005; 95% CI -0.35 to 0.34). Fourteen patients vomited at least 1 dose of prednisolone compared with no patients in the dexamethasone group. Sixteen children (13.1%) in the dexamethasone group received further systemic steroids within 14 days after trial enrollment compared with 5 (4.2%) in the prednisolone group (absolute difference 8.9%; 95% CI 1.9% to 16.0%). There was no significant difference between the groups in hospital admission rates or the number of unscheduled return visits to a health care practitioner. CONCLUSION: In children with acute exacerbations of asthma, a single dose of oral dexamethasone (0.3 mg/kg) is noninferior to a 3-day course of oral prednisolone (1 mg/kg per day) as measured by the mean PRAM score on day 4. Cronin JJ et al. A Randomized Trial of Single-Dose Oral Dexamethasone Versus Multidose Prednisolone for Acute Exacerbations of Asthma in Children Who Attend the Emergency Department. Ann Emerg Med. 2015 Oct 10.

Step up Incremento sostenuto (per minimo 2-3 mesi): nel caso in cui sintomi e riacutizzazioni persistano nonostante un trattamento di controllo da 2-3 mesi, Valutare i seguenti problemi prima di considerare un incremento del dosaggio: tecnica inalatoria non corretta, aderenza terapeutica non adeguata, fattori di rischio modificabili, per es. il fumo; eventuali comorbidità, per esempio rinite allergica, obesità ecc. Incremento a breve termine (per 1-2 settimane): per esempio durante infezioni virali o esposizioni ad allergeni.

RIDUZIONE DEL TRATTAMENTO QUANDO L’ASMA È BEN CONTROLLATO (STEP DOWN) Si prende in considerazione una riduzione del trattamento una volta ottenuto e mantenuto per 3 mesi un buon controllo dell’asma, per trovare il più basso livello di trattamento che controlli sia i sintomi che le riacutizzazioni e con minimi effetti collaterali. Scegliere un momento appropriato per lo step down della terapia (assenza di infezioni respiratorie, pazienti non in viaggio, donne non gravide). Documentare lo stato iniziale del paziente (controllo dei sintomi e della funzione polmonare), ricorrere ad un piano terapeutico scritto, stretto monitoraggio, e far seguire visite di follow up. Effettuare uno step down attraverso formule che possono ridurre il dosaggio di ICS del 25-50% a intervalli di 2-3 mesi Non sospendere completamente ICS (negli adulti o adolescenti) a meno che non sia necessario temporaneamente per confermare la diagnosi di asma. www.ginasthma.org RIDUZIONE DEL TRATTAMENTO QUANDO L’ASMA È BEN CONTROLLATO (STEP DOWN)

Childhood Asthma Management Program Nedocromil Tilade Kelly HW, et al. CAMP Research Group. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367:904-12.

h media in età adulta su 943 bambini Kelly HW, et al. CAMP Research Group. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367:904-12.

Conclusioni Kelly HW, et al. CAMP Research Group. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N Engl J Med. 2012;367:904-12.

Eventi avversi dei CSI Kapadia CR et al. Drugs and Therapeutics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Endocrine Effects of Inhaled Corticosteroids in Children. JAMA Pediatr. 2016;170:163-70.

Uso di CSI: non differenze fra obesi e normopeso Per quanto i bambini obesi con asma abbiano più segni di asma, più limitazione dell’attività e più accessi alle cure mediche, usano gli CSI analogamente ai normopeso. Overweight/obese children with persistent asthma experience more asthma symptoms, activity limitation and health care utilization compared to normal weight children, with no increased use of inhaled corticosteroids. Further efforts are needed to improve the health of these children. Wiesenthal EN et al. Asthma and overweight/obese: double trouble for urban children. J Asthma. 2016;53:485-91.

Electronic monitoring devices With adolescence associated with a high asthma prevalence, poor adherence and a tendency to be overlooked in medical device design (Geljins et al., 2005; Lang et al., 2012), this study aimed to investigate the potential impact of an exemplar Electronic monitoring devices (EMD) called the ‘SmartTrack’ on a sample of adolescents with asthma. The Smart- Track device monitors and records the exact date and time of every inhaler actuation and can upload this information to an online database where it can be viewed by anyone with granted access. Audible tones can also be played to remind the patient when their next dose is due. Howard S et al. See I told you I was taking it! - Attitudes of adolescents with asthma towards a device monitoring their inhaler use: Implications for future design. Appl Ergon. 2017;58:224-37.

Asma bronchiale: conclusioni I CSI sono generalmente sicuri, ma eventi avversi endocrini possono verificarsi Non sempre gli eventi avversi correlano con dosi elevate di CSI Il bambino con scarso controllo dell’asma, dopo verifica, ha bisogno di incremento di dose seguito da riduzione in fase di controllo. Non è raccomandato ridurre dose di CSI se non si verifica controllo dell’asma per il pericolo di esacerbazioni polmonari o trattamenti con steroidi orali