LE MUTAZIONI La mutazione è una modificazione della sequenza delle basi del DNA con effetti più o meno gravi, in funzione dell’entità del danno. Hugo De Vries (1848-1935), uno dei riscopritori del lavoro di Mendel, propose nel 1901 che l’origine di nuovi alleli dipendesse da un cambiamento improvviso e discontinuo del gene, che chiamò, appunto, mutazione. In realtà i casi studiati da De Vries risultarono dovuti non a mutazioni, ma a riarrangiamenti dei cromosomi; ciononostante il concetto di mutazione genetica entrò nel pensiero scientifico grazie a lui. Studi più approfonditi vennero eseguiti da Morgan a partire dagli anni’10 del ‘900, sulle drosofile. Nelle popolazioni ogni tanto comparivano moscerini con caratteri nuovi come ad esempio gli occhi bianchi

CAUSE Mutazioni spontanee Le mutazioni possono essere spontanee (dovute ad errori nel funzionamento cellulare) o indotte da agenti esterni Mutazioni spontanee Non dimentichiamo che ogni volta che una cellula umana si moltiplica deve essere replicata una sequenza di oltre tre miliardi di coppie di nucleotidi La maggior parte delle mutazioni insorge in seguito a errori di copia durante la duplicazione del DNA Ogni secondo si replicano 109 cellule Ad ogni ciclo replicativo si hanno 5,5 x 103 mutazioni In una cellula della ghiandola mammaria ogni giorno avvengono migliaia di mutazioni.

MUTAZIONI INDOTTE Sono le mutazioni prodotte da agenti esterni che possono essere di vari tipi: VIRUS: alcuni virus (oncovirus) possono essere responsabili di alcuni tumori, assieme ad altri fattori. AGENTI FISICI: radiazioni ionizzanti (raggi X, raggi , UV..). Avendo molta energia possono rompere le strutture cellulari, quindi anche il DNA, producendo alterazioni o formazione di radicali liberi. I raggi UV ad esempio possono produrre dimeri di timina.

Queste radiazioni possono essere prodotte anche da isotopi radioattivi (raggi alfa, beta, gamma)

UN ESEMPIO: Mutageni fisici: Le radiazioni UV, pur non essendo radiazioni ionizzanti, possono provocare la formazione di legami covalenti fra pirimidine adiacenti (generalmente: dimeri di timina) che interrompono la replicazione Il dimero di timina può essere riparato o meno (sistema di riparazione per escissione) Vedi disegno pag. seguente

Lo Xeroderma pigmentoso è una malattia ereditaria dovuta a mutazioni di geni preposti alla riparazione del DNA. I pazienti affetti da tale patologia non sono in grado di riparare i danni che le radiazioni ultraviolette inducono nel DNA, e sono predisposti all’insorgenza di tumori maligni della pelle.

AGENTI CHIMICI La lista è lunghissima. Per esempio il benzopirene (contenuto nel fumo di sigaretta e nella carne alla brace) aggiunge un voluminoso gruppo alla guanina, rendendola irriconoscibile. Altri esempi possono essere: acido nitroso: deaminazione della guanina e adenina Alcuni coloranti, solventi, mastici.. Gli ftalati: sostanze che vengono aggiunti alle plastiche per renderle più morbide (anche giocattoli) .. e tantissime sostanze di cui ancora non sospettiamo la pericolosità.

CELLULE COLPITE somatiche: si verificano in un certo stadio dello sviluppo e se insorgono in alcune parti dell’organismo (se sono coinvolti geni delle crescita cellulare si può avere la trasformazione tumorale della cellula). NON sono trasmissibili alla progenie; Possono interessare le cellule: germinali: Coinvolgono i gameti e quindi SONO ereditabili.

Cromosomiche: riguardano pezzi di cromosoma che possono spostarsi TIPI DI MUTAZIONI Puntiformi (geniche): riguarda una singola coppia di basi, o poche unità Possono essere di sostituzione ( di senso-di non senso- silente) inserzione C) delezione Quelle di inserzione e delezione sono più gravi di quelle di sostituzione perchè il messaggio viene sfasato Cromosomiche: riguardano pezzi di cromosoma che possono spostarsi oppure perdersi Genomiche: riguardano il cariotipo, quindi il numero dei cromosomi

MUTAZIONI PUNTIFORMI A) sostituzione: Di senso: la sostituzione di una base comporta l’inserimento di un amminoacido diverso da quello normalmente presente; quindi la proteina risulta essere modificata . Esempio: il più noto è l’anemia falciforme dove soltanto un amminoacido (acido glutammico GAA, GAG) viene sostituito da un altro (valina: GUA,GUG). L’allele mutato è recessivo.

II) Di non senso: in tal caso, la sostituzione di un nucleotide porta ad un codone di arresto (UAA,UAG,UGA) Nella  Talassemia le molecole di globina sono più corte

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (malattia genetica Un altro esempio DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (malattia genetica recessiva legata al cromosoma x). Comporta la perdita della distrofina, una proteina utile alla contrazione muscolare. p21 X I primi segni che attirano l'attenzione sono l'incapacità di camminare o correre quando queste funzioni avrebbero già dovuto essere acquisite; oppure, una volta che queste attività vengano acquisite, i bambini appaiono meno attivi della norma e cadono facilmente. La distrofina è controllata da un gene molto grande- 2400Kb; impiega 24 ore ad essere trascritto.

III) silenti: il codice genetico è ridondante (degenerato); può quindi succedere che il cambiamento di una base non comporti un cambiamento dell’amminoacido. Può anche succedere che l’amminoacido sostituito abbia proprietà chimiche simili. Oppure interessano quel DNA (la maggior parte) che non codifica proteine

SINDROME DELL’X FRAGILE ..prima di passare a quelle cromosomiche accenniamo ad una particolare mutazione genica: SINDROME DELL’X FRAGILE Ha una frequenza di 1:4000 maschi. Provoca ritardo mentale In alcuni soggetti, alcune sequenze (CGG )sul cromosoma X, che normalmente sono ripetute alcune decine di volte, vengono ripetute per oltre 200 volte.

MUTAZIONI CROMOSOMICHE Sono alterazioni più estese e riguardano un segmento di DNA che possono essere di diversi tipi, con effetti solitamente più gravi rispetto alle mutazione geniche. DELEZIONE: cancellazione di una parte di materiale cromosomico; DUPLICAZIONE: viene ripetuto un pezzo di cromosoma; INVERSIONE: il frammento ottenuto da due frammentazioni ruota di 180 gradi e si va inserire tra gli altri due frammenti, ricostruendo così morfologicamente il cromosoma ma con sequenza genica modificata. TRASLOCAZIONE: un segmento di DNA si stacca dalla propria posizione e va ad inserirsi in un cromosoma diverso. Un esempio: Sindrome del “cri du chat” o del grido del gatto. Cancellazione del braccio corto del cromosoma numero 5.

La sindrome prende nome dal pianto lamentoso, simile al miagolio del gatto, caratteristico dei soggetti affetti. La perdita di materiale genetico si associa a ritardo dello sviluppo psicomotorio e a grave ritardo mentale, ma l'assenza di malformazioni gravi in una notevole percentuale di casi può garantire una lunga sopravvivenza. Si hanno anche malformazioni alle orecchie, faccia e laringe, microcefalia.

MUTAZIONI GENOMICHE Si ha un’alterazione del cariotipo, quindi del numero dei cromosomi. Negli organismi diploidi, compresi gli esseri umani le forme di aneuploidia Più frequenti sono la mancanza di un cromosoma omologo (monosomia), Oppure la presenza di un cromosoma in più (trisomia) Esempi: sindrome di Down (trisomia 21). L’unica alterazione autosomica compatibile con la vita. sindrome di Patau (trisomia13) e Edwards (trisomia 18). Muoiono nei primi mesi di vita. Sindrome di Turner (X0) Klinefelter (XXY)

SINDROME DI DOWN (trisomia 21) E’ il caso più frequente, dovuto alla mancata disgiunzione dei cromosomi 21 nei gameti durante la meiosi. L’alterazione comporta alterazioni varie come ritardo mentale variabile, problemi cardiaci, respiratori ecc… Può essere dovuta anche ad un fenomeno di “TRASLOCAZIONE”, con effetti meno gravi.Le persone affette hanno apparentemente un numero normale di cromosomi; in realtà possiedono 3 copie del cromosoma 21 ma una di queste è fusa ad un altro cromosoma, di solito il 14.

MONOSOMIA X: SINDROME DI TURNER

XXY: SINDROME DI KLINEFELTER

LE MUTAZIONI SONO ANCHE FONTE DI CAMBIAMENTO Le mutazioni sono fonte di cambiamento della sequenza nucleotidica e, se dal punto di vista di un organismo hanno un effetto negativo, da un punto di vista evolutivo rappresentano la fonte della variabilità degli esseri viventi. Naturalmente le uniche trasmesse alla prole sono quelle germinali. Quasi sempre portano svantaggi perché noi siamo il prodotto di un’evoluzione di miliardi di anni. Però, anche se le probabilità sono bassissime, in tempi lunghissimi può succedere che una mutazione possa dare un vantaggio. Nei batteri e nei virus le mutazioni si trasmettono sempre alla generazione successiva Fine