Università di Modena e Reggio Emilia Dipartimento Integrato dei Servizi Diagnostici e per Immagini DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Pietro Torricelli

Londero V. et al. Eur Radiol 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - L’introduzione della chemioterapia neoadiuvante ha comportato un aumento nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza globale delle pazienti con tumore localmente avanzato della mammella (stadio II e III) Controllo locale della malattia Operabilità in casi non operabili alla diagnosi Maggior numero di interventi conservativi Londero V. et al. Eur Radiol 2004

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - ANTIANGIOGENETICI (BEVACIZUMAB) Quando si associa ai tradizionali chemioterapici l’antiangiogenetico si osserva una prolungata sopravvivenza libera da progressione 2004 tumore del colon 2006 tumore del polmone 2008 tumore mammario metastatico HER-2 negativo FDA Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - VEGF (vascular endothelial growth factor) Ritardo e riduzione della crescita tumorale BEVACIZUMAB BEVACIZUMAB (Avastin ®) Recettori della tirosina chinasi sulle cell endoteliali (VEGFR-1 VEGFR-2) Bevacizumab è un anticorpo monoclonale agonista del VEGF Enzimi che stimolano proliferazione e la migrazione delle cell endoteliali Cascata angiogenetica Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Danneggia il supporto vascolare riducendo l’apporto di nutrienti Normalizzazione della rete vascolare: riduzione della permeabilità vascolare e della pressione dell’interstizio che facilita la distribuzione dell’agente chemioterapico nel letto tumorale (OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA CITOTOSSICA) Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) In associazione alla chemioterapia nel trattamento di prima e seconda linea delle pazienti con tumore mammario in stadio avanzato In associazione alla chemioterapia nella terapia neoadiuvante del tumore mammario localmente avanzato

Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante Valutare l’efficacia della terapia Valutare l’estensione del residuo di malattia per la pianificazione chirurgica L’ assenza di residuo neoplastico nella mammella o nei linfonodi è un eccellente fattore prognostico Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004

Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante Mammografia Ecografia RM ( PET )

Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - MAMMOGRAFIA La più comune risposta alla chemioterapia in mammografia è la riduzione delle dimensioni e della densità della neoformazione Correlazione radio-istologica: 38% Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004

MAMMOGRAFIA: FALSI POSITIVI DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - MAMMOGRAFIA: FALSI POSITIVI La chemioterapia determina necrosi e fibrosi che si manifestano come persistente incremento della densità Calcificazioni e distorsioni parenchimali possono persistere anche quando il tumore non è più presente MAMMOGRAFIA: FALSI NEGATIVI Now the false neg results due to first the imp.. And secondly The limitations of the imaging methods that have been used until now to assess tumor response to neoadjuvant chemotherapy, such as the impossibility of mammography in identifying the tumoral mass in very dense breasts or in distinguishing the vital tumor form the fibrous reaction after chemotherapy, have partially slowed down the development of new protocols for the treatment of locally advanced breast tumors [2]. Accurate evaluation of tumor response to the pharmacologic treatmentis fundamental for optimal surgical planning. Magnetic resonance imaging (MRI) has recently developed the potential to assist the other traditional imaging methods in the evaluation of response to chemotherapy. MRI has been demonstrated to be able to discriminate between neoplastic and fibrotic tissue, based on the rate of contrast media enhancement. The enhancement is correlated to the tissue vascularization; the fibrotic tissue contains few cells and does not show enhancement or might present few slowly enhancing areas, while the neoplastic tissue is characterized by tumoral neoangiogenesis and presents intense and fast contrast uptake. Furthermore, MRI enables us to better define the presence or absence of residual tumoral tissue and its extent [7]. In cases of locally advanced breast cancer, MRI has the potential to select those patients who, after neoadjuvant chemotherapy, are eligible for conservative surgical treatment [2, 7]. La chemioterapia riduce le microcalcificazioni nonostante persista residuo neoplastico Difficile identificazione del residuo neoplastico nei seni densi

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING -

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - At follow-up examination mamm in this dense breast does not permit to evaluate residiual tumor At sonography we can see a small residual nodule MRI esamination at dynamic study shows that true residual tumor area is actually bigger than at conventional evaluation

Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - ECOGRAFIA La più comune risposta alla chemioterapia all’esame ecografico è la riduzione dimensionale Correlazione eco-istologica: 43% Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004

ECOGRAFIA - LIMITI ECOGRAFIA - VANTAGGI DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - ECOGRAFIA - LIMITI Lesioni di grosse dimensioni, frammentate o multifocali Operatore-dipendente: difficile il confronto ECOGRAFIA - VANTAGGI E’ più accurata della MX nella valutazione della risposta linfonodale e dell’infiltrazione edematosa Color-Doppler e mdc permettono una migliore valutazione delle dimensioni del tumore

Florentia Peintinger et al. Annals of Surgical Oncology 2006 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - MAMMOGRAFIA + ECOGRAFIA Insieme offrono una valutazione più accurata: Sensibilità: 78,6% Specificità: 92,5% Accuratezza: 88,9% Florentia Peintinger et al. Annals of Surgical Oncology 2006

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Near

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - So that integration between the two conventional modalities leads to correct diagnosis That is moreover confirmed by MRI

Correlazione RM – istopatologia: 83% DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM Diversi studi dimostrano la superiorità della RM rispetto alle altre modalità di imaging nella diagnosi e nella stadiazione del tumore della mammella (sens: 94 – 99%) La RM è più affidabile dell’esame clinico, MX ed US nel valutare la malattia residua dopo CT Correlazione RM – istopatologia: 83% Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010 Londero V. et al. Eur Radiol 2004

Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch - Treatment 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - MRI - VANTAGGI Valutazione morfologica - volumetrica Valutazione funzionale- vascolare - perfusione - permeabilità della rete capillare MRI enables not only the evaluation of morfological and vol para as conventional imaging but also the evaluation of functional parameters like.. By means of the TI curve Compared with morphological and volumetric parameters of conventional imaging modalities, the most important advantage of DCE-MRI is the ability to depict functional parameters like perfusion and permeability of tumoral capillary network. Curve intensità-tempo Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch - Treatment 2004

Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM Le curve IT rappresentano il wash-in ed il wash-out del mdc e riflettono le variazioni temporali del flusso e della permeabilità della rete capillare tessutale Wash-in Parametri funzionali: Wash-in Andamento della curva The functional par express the contrast uptake in perc and time . The shape of .. Is caracteristic of specific lesion Andamento della curva Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004

Valutazione – RM del residuo neoplastico: Valutazione dell’enhancement DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Valutazione – RM del residuo neoplastico: Valutazione dell’enhancement (riduzione e ritardato enhancement) Can be done Regarding size the longest d o volume changes can be mesured 2. Valutazione dimensionale

RM Tumore alla diagnosi Ipervascolare Elevata permeabilità vascolare DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM Tumore alla diagnosi percentuale Ipervascolare Elevata permeabilità vascolare tempo The untreated .. Is caracterised by ipervasc and increase and the corrisponding curve has hig perc enh e short timo to enh Curve intensità – tempo ... sono correlate con: Neoangiogenesi Aggressività biologica tumorale

Rieber A et al. Eur Radiol 2002 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM La chemioterapia agisce su: Permeabilità della parete vascolare attraverso la riduzione dei “fattori di permeabilità vascolare” Neoangiogenesi tumorale L’enhancement del mdc dopo la CT è significativamente ridotto, con conseguente appiattimento della curva IT sin dal primo ciclo The vascular wall permeability seems to be dependent on the presence of the “vascular permeability factors.” The reduction of the permeability because of the cytotoxic agents seems to explain the differences in the enhancement of the lesions during neoadjuvant chemotherapy Rieber A et al. Eur Radiol 2002

Rieber A et al. Eur Radiol 2002 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM La risposta alla chemioterapia correla con la riduzionde dell’enhancement As reported in this article Rieber A et al. Eur Radiol 2002

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM L’appiattimento della curva o la scomparsa del wash-out dopo 1 ciclo di CT è predittore di risposta patologica completa Riduzione della percentuale e del wash-in dopo 2 cicli è significativamente associata con la risposta tumorale. Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004 Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010

Valutazione – RM del residuo neoplastico: Valutazione dimensionale DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Valutazione – RM del residuo neoplastico: Valutazione dimensionale dimensioni: Diametro maggiore (RECIST criteria) Analisi volumetrica Can be done Regarding size the longest d o volume changes can be mesured

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Responders: - risposta completa (RC) nessuna evidenza di tumore residuo - risposta parziale (RP): riduzione > 30% del diametro maggiore del tumore

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 2) No responders : - stabilità di malattia (SD) riduzione < 30% del diametro maggiore del tumore - progressione di malattia (PD) crescita dimensionale del tumore o comparsa di nuove lesioni

Savannah C Partridge et al. AJR 2005 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM L’analisi volumetrica può essere più utile nella valutazione della risposta, soprattutto in caso di tumore a morfologia irregolare o di malattia multifocale L’analisi volumetrica ha una associazione più forte con la sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla valutazione dei diametri massimi Savannah C Partridge et al. AJR 2005

Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - Volmue evalution examples show easily comlet..., or Progressione di malattia Risposta completa Risposta parziale Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - La variazione del diametro maggiore della lesione dopo 2 cicli di CT è il parametro più predittivo della risposta alla CT: una riduzione inferiore al 25% è predittiva di residuo neoplastico alla valutazione istopatologica La riduzione del volume tumorale dopo 2 cicli di terapia ha una forte associazione con la risposta isto-patologica. Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010 Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004 Loo CE et al. AJR 2008

Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - La valutazione combinata del volume tumorale e delle variazioni dell’enhancement dopo due cicli di terapia ha una accuratezza del 93% nel prevedere una risposta isto-patologica completa. Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006

RM - WORK IN PROGRESS DIFFUSIONE SPETTROSCOPIA DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM - WORK IN PROGRESS DIFFUSIONE SPETTROSCOPIA

Thomas E. Yankeelov et al. Magnetic Resonance Imaging 2007 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - DIFFUSIONE L’imaging di diffusione riflette i movimenti Browniani delle molecole di acqua fornendo informazioni sulla cellularità tessutale La diffusione delle molecole di acqua può essere quantificata attraverso il calcolo del coefficiente di diffusione apparente (ADC) che correla con la densità cellulare dei tessuti Thomas E. Yankeelov et al. Magnetic Resonance Imaging 2007

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - DIFFUSIONE I chemioterapici (citolitici) determinano riduzione della cellularità ed alterazioni dell’integrità della membrana che aumentano la mobilità delle molecole di acqua ed i valori di ADC Le variazioni nell’ADC sono più precoci della variazioni dimensionali La RM attraverso il calcolo del coefficiente di diffusione apparente (ADC) può fornire una valutazione precoce della risposta alla CT. Martin D. Pickle et al. Magnetic Resonance Imaging 2006 Ahmed Abdel Khalk et al. Acad Radiol 2010 Iacconi C. EJR 2010

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - SPETTROSCOPIA La spettroscopia valuta la presenza dei metaboliti della Colina (CHO) nel tumore come indicatore di proliferazione cellulare Pazienti “responders” hanno valori di CHO basali maggiori dei “non responders” Responders hanno valori più bassi di CHO 24h dopo il primo ciclo di terapia (inibizione della proliferazione cellulare e effetto citotossico acuto della chemioterapia) Sina Meisamy et al. Radiology 2004 Manton DJ et al. British Journal of Cancer 2006

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Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM – LIMITI RM può sovra – sottostimare il residuo tumorale nel 29% soprattutto nelle “non mass lesions” e nei tumori che vanno incontro a frammentazione con la chemioterapia Eren Yeh et al. AJR 2005 Controversie sono riportate in letteratura sulla capacità della RM nella corretta detection e nella valutazione dell’estensione della componente in situ del carcinoma duttale. Le differenze nell’enhancement del mdc del carcinoma lobulare sono responsabili di falsi negativi Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010 Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING -

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - MASTECTOMIA: LIN2 e carcinoma lobulare con diffusione pagetoide in tutta la mammella

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - RM – LIMITI I cambiamenti tessutali indotti dalla terapia possono ridurre l’enhancement del tumore indipendentemente dalla risposta al trattamento (sottostima del residuo tumorale) Incrementi dell’enhancement dovuti a fibrosi, necrosi e flogosi possono simulare enhancement tumorali (sovrastima del residuo tumorale) Ogni enhancement riscontrato nella sede del tumore primitivo deve essere considerato residuo neoplastico. Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004 Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Agisce attraverso l’inibizione dell’angiogenesi Qual’è l’impatto del Bevacizumab sull’accuratezza diagnostica della RM nella valutazione della malattia residua? Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Non vi sono differenze di accuratezza diagnostica della RM nella valutazione post-CT nelle pazienti che fanno avastin rispetto a quelle che non lo fanno L’accuratezza della RM è maggiormente legata all’aspetto morfologico della malattia residua Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

Hans-Juergen Raatschen et al. Radiology 2008 DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Variazioni dinamiche all’esame RM dopo 1 dose di Bevacizumab sono un fattore predittivo precoce di risposta alla terapia antiangiogenetica Hans-Juergen Raatschen et al. Radiology 2008

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®)

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Risposta RM completa Chirurgia: mastectomia e cavo ascellare: parenchima mammario con equivalenti morfologici riferibili a pregressa terapia e calcificazioni associate a foci di adenosi e iperplasia duttale. Linfonodi reattivi.

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®)

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Residuo neoplastico alla RM Chirurgia: QSI: CDI di G3 di 1 cm di diametro massimo.

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®)

BEVACIZUMAB (Avastin ®) DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - BEVACIZUMAB (Avastin ®) Area di fibrosi scarsamente vascolarizzata alla RM Chirurgia:QSE sin: CDI G3 17 mm + CDIS SCARS DIFF TIPO SOLIDO (diametro complessivo 2,5 cm)

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - CONCLUSIONI RM è superiore all’imaging convenzionale nella valutazione della risposta alla CT, in associazione o meno a farmaco antiangiogenetico, in quanto fornisce una valutazione morfologica e funzionale. Diffusione e spettroscopia possono incrementare l’accuratezza della RM. La RM consente una valutazione precoce della risposta alla terapia dopo 1/2 cicli, importante quando non vi è evidenza di risposta all’esame clinico. However

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA - IMAGING - CONCLUSIONI La valutazione più accurata della risposta alla CT si ottiene con l’integrazione dell’imaging convenzionale alla RM e attraverso discussione multidisciplinare di ogni singolo caso al fine di una corretta pianificazione chirurgica. L’evidenza alla RM di una risposta completa non consente di evitare la chirurgia. furthermore

Ringraziamenti: Dott.ssa Annarita Pecchi, SC Radiologia 1, AOU Policlinico, Modena